Акушерство и Гинекология №8-2 / 2012
Современные аспекты проблемы мужского бесплодия, ассоциированного с мутацией AZF локуса хромосомы Y
В обзоре представлены современные данные литературы, касающиеся различных аспектов проблемы мужского бесплодия, ассоциированного с наличием мутации в AZF локусе хромосомы Y. Оценена распространенность данной мутации в различных популяциях. Проведен анализ исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у супружеских пар с делециями хромосомы Y у мужей. Приведены данные исследований, целью которых являлась оценка связи между наличием мутации AZF локуса хромосомы Y и самопроизвольным прерыванием беременности. Рассмотрены возможности применения преимплантационной генетической диагностики (ПД) как меры профилактики рождения детей с генетической патологией у данной категории пациентов.
Работа частично поддержана Государственным контрактом Министерства образования и науки РФ № 16.522.12.2009 от 29.09.2011.
Проблема бесплодного брака была и остается весьма актуальной в наше время, вместе с тем изменилась структура бесплодия. Если 20 лет назад мужской фактор составлял примерно 30%, то в настоящее время на его долю приходится уже 50% случаев [1–3]. На долю генетических факторов мужского бесплодия приходится в среднем около 10% случаев [3]. Частота встречаемости генетических аномалий среди пациентов с нарушением репродуктивной функции (НРФ) коррелирует с тяжестью репродуктивной патологии. Так, этот показатель увеличивается до 20% и более при тяжелых формах бесплодия у мужчин [4]. D. Li и соавт. при обследовании 4659 мужчин с бесплодием выявили хромосомные нарушения в 8,8% случаев [5]; при обследовании 10 202 фенотипически нормальных фертильных мужчин хромосомные нарушения выявлены в 0,4% случаев [6].
Кроме хромосомных нарушений одной из главных генетических причин мужского бесплодия, сопряженного с тяжелыми формами патозооспермии, является делеция AZF локуса хромосомы Y [7–9]. Известно, что хромосома Y необходима для детерминации пола и развития половых клеток [10]. В 1976 г. L. Tiepolo и O. Zuffardi при обследовании 6 мужчин с азооспермией выявили делецию дистальной части длинного плеча хромосомы Y. Авторы впервые предположили связь между делециями хромосомы Y и мужским бесплодием. На основании этого было постулировано, что существует, по крайней мере, один генетический фактор (AZF – Azoospermia Factor – фактор азооспермии), расположенный в длинном плече хромосомы Y (Yq11), – AZF локус, который контролирует сперматогенез [11].
В настоящее время в AZF локусе хромосомы Y различают три неперекрывающиеся области – AZFa субрегион, расположенный в проксимальной части длинного плеча хромосомы Y, AZFb субрегион, расположенный в промежуточной части, и AZFс субрегион, расположенный в дистальной части длинного плеча хромосомы Y [12]. Кроме того, некоторые исследователи предложили выделить четвертый субрегион – AZFd, расположенный в проксимальной части AZFc субрегиона [13]. Все субрегионы содержат гены или семейства генов, участвующие в сперматогенезе [3, 14]. Для AZF локуса хромосомы Y было картировано 300 STS-маркеров – последовательностей геномной ДНК, – которые могут быть амплифицированы при полимеразной цепной реакции (ПЦР) [14].
При делеции AZF локуса хромосомы Y может происходить потеря целого субрегиона, так называемая полная делеция, либо какого-либо участка субрегиона – частичная делеция [7]. В основе происхождения делеций AZF локуса хромосомы Y лежит механизм рекомбинации. Большинство микроделеций AZFа субрегиона возникают в следствие несбалансированной не аллель гомологичной рекомбинации между последовательностями эндогенного ретровируса HERV15 [15]. Делеции AZFb субрегиона возникают вследствие рекомбинации между палиндромом Р5 и проксимальным плечом палиндрома Р1 [16]. Делеции AZFb+с субрегионов возникают вследствие рекомбинации между палиндромом Р5 или Р4 и дистальным плечом палиндрома Р1 [16]. T. Kuroda-Kawaguchi и соавт. выявили, что рекомбинация между прямыми повторами b2 и b4 является причиной полной делеции AZFc субрегиона [17].
Многочисленные исследования показали, что наиболее часто микроделеции возникают в AZFc субрегионе, их доля составляет 65–70% от всех полных делеций AZF локуса хромосомы Y [9, 18–20]. Общая распространенность мутаций AZF локуса хромосомы Y среди мужчин с выраженны-ми отклонениями в показателях спермограммы широко варьируется в различных популяциях от 3,2 до 43,5% [4, 18–24]. В среднем этот показатель составляет 7,6% [25], при этом микроделеции значительно чаще выявляются при необструктивной азооспермии [4, 18, 19, 23].
Возможно, различия в распространенности данной мутации связаны с различными критериями отбора пациентов для проведения анализа на делеции AZF локуса хромосомы Y, размером исследуемой выборки, генетическими и эпигенетическими факторами, включая различные гаплогруппы хромосомы Y, этническую принадлежность, факторы окружающей среды и др. Также, по мнению многих авторов, на выявляемость мутаций в хромосоме Y влияет количество исследуемых STS точек в AZF локусе. Согласно рекомендациям European Academy of Andrology (EAA) и European Molecular Genetics Quality Network (EMQN), более 95% микроделеций AZF локуса хромосомы Y могут быть достоверно определены при использовании 6 базовых STS-маркеров – sY84 и sY86 для AZFa, sY127 и sY134 для AZFb, sY254 и sY255 для AZFc, а также исследовании генов SRY и ZFY/ZFX в качестве контролей [26]. Тем не менее некоторые исследователи считают, что использование бóльшего числа STS-маркеров для каждого субрегиона может быть более информативным для выявления мутаций в хромосоме Y [27]. Так, спектр используемых STS-маркеров для определения границ микроделеций в AZF локусе может быть расширен за счет sY1192, sY1291, sY615, sY 242, sY1125, sY1197, sY1206, sY142 и др.
В литературе описаны единичные случаи вы...
