Современные аспекты роли инсулинорезистентности, системного воспаления и оксидативного стресса в патогенезе гиперандрогении и нарушений фолликулогенеза у пациенток с синдромом поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой патологический симптомокомплекс, характеризующийся олиго-ановуляцией, гиперандрогенией, нарушением структуры и функции яичников. СПКЯ встречается у 8–13% пациенток раннего репродуктивного возраста. Несмотря на многочисленные исследования, нет единого понимания причин формирования СПКЯ. В патогенезе заболевания особое внимание уделяется сочетанным гормональным нарушениям на фоне метаболических. Манифестация метаболического синдрома к 20 годам отмечена в среднем у 20%, а к 30 годам –
у 35–50% пациенток с СПКЯ; у подавляющего большинства из них (35–90%) регистрируется инсулинорезистентность (ИР). При этом избыточный вес имеют 38–88% пациенток с СПКЯ. При изучении сигнальных путей, вовлеченных в развитие симптомокомплекса, установлена взаимосвязь порочного круга ИР и гиперандрогении. В данном обзоре литературы особое внимание уделено нарушениям внутриклеточной передачи сигналов инсулина в патогенезе СПКЯ. Представлены современные данные о быстрых и очень быстрых PI3K/Akt-путях, медленных и очень медленных МАРК- и mTOR-путях внутриклеточной сигнализации инсулина, влияющих на процессы гликолиза и глюкогенеза, липолиза и липогенеза, системного воспаления и оксидативного стресса, пролиферации и апоптоза, что имеет место при развитии симптомокомплекса СПКЯ. Представлены имеющиеся данные о механизмах влияния митохондриальной дисфункции и оксидативного стресса на усугубление ИР, гиперандрогении и нарушений фолликулогенеза при СПКЯ. Рассмотрена роль активации основного воспалительного сигнального пути фактора NF-kB и синтеза провоспалительных цитокинов в совокупности с накоплением конечных продуктов гликирования и активных форм кислорода в изменении стероидогенеза и усилении гиперандрогении при СПКЯ.
Заключение. Таким образом, в обзоре суммированы современные данные по вовлеченным в развитие симптомокомплекса СПКЯ сигнальным путям инсулина, которые подтверждают взаимное усугубление и прогрессирование ИР и гиперандрогении.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой патологический симптомокомплекс, характеризующийся олиго-ановуляцией, гиперандрогенией (клинической и/или биохимической), нарушением структуры и функции яичников. СПКЯ встречается у 8–13% пациенток раннего репродуктивного возраста [1]. Инсулинорезистентность (ИР) встречается среди 35–90% женщин с СПКЯ. Данный показатель в 2–3 раза превышает распространенность ИР при анализе здоровых женщин, стратифицированных по возрасту и индексу массы тела [2]. Также отмечается манифестация метаболического синдрома к 20 годам примерно у 20% девушек [3].

Как известно, для диагностики СПКЯ, по данным Роттердамских критериев, необходимо присутствие двух из трех параметров: клиническая или биохимическая гиперандрогения, овуляторная дисфункция, поликистозная морфология яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ). По международным клиническим рекомендациям 2018 г. у всех пациенток с СПКЯ необходимо оценивать гликемический статус: глюкозотолерантный тест, уровни глюкозы и гликированного гемоглобина в крови в измерениях раз в 2–3 года по крайней мере [4].

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные патогенезу СПКЯ, единое понимание не сформировано. В патогенезе СПКЯ принимает участие сочетанное нарушение многочисленных факторов, как генетических, так и эпигенетических [5]. В момент становления начальных этапов эмбриогенеза у плода могут реализовываться дефекты развития, такие как нарушение программирования во время внутриутробного развития метаболической оси у плода, сбой секреторной функции надпочечников. В подростковом возрасте при относительной гиперандрогении и гиперинсулинемии имеют особое влияние характер физической активности и диеты, наличие избыточной массы тела и ожирения, обострение хронических или острых инфекционных заболеваний, что может служить пусковым механизмом нарушения правильного функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой оси. Также имеют место различные социальные факторы и воздействие окружающей среды, такие как нездоровый образ жизни, курение, злоупотребление алкоголем, переедание, отсутствие физической активности и др. В период беременности особое влияние имеют диета, наличие нейроэндокринных нарушений и осложнений беременности (преэклампсия, соматические патологии, требующие медикаментозной коррекции, угроза прерывания беременности), что может предопределять развитие симптомокомплекса в дальнейшем [6].

Кроме факторов риска развития СПКЯ, особое значение имеют нарушения центральной регуляции синтеза гонадотропных гормонов [7]. В результате влияния многочисленных эндогенных и экзогенных факторов в экстрагипоталамических структурах мозга происходит нарушение обмена нейромедиаторов (нейрокинина В, кисспептина, гамма-аминомасляной кислоты, динорфина, кокаина и амфетамин-регулируемого транскрипта (CART), субстанции Р), возрастает продукция и выделение β-эндорфина и уменьшается синтез допамина, приводя к изменению амплитуды и частоты секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [8].

Как известно, СПКЯ сопровождается повышенным выбросом лютеинизирующего гормона (ЛГ) и увеличением соотношения ЛГ/ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) в связи с увеличенной пульсовой секрецией ГнРГ гипоталамусом. Нейроны в дугообразных ядрах медиобазальных отделов гипоталамуса секретируют различные виды нейротрансмиттеров и нейропептидов, например, нейропептид Y, ГнРГ, агути-подобный пептид, CART, субстанцию Р, дофамин, кисспептин, соматокринин, нейрокинин В, β-эндорфин и соматостатин, которые участвуют в патогенезе СПКЯ. На сегодняшний день активно изучается влияние кисспептина, нейрокинина В и динорфинов в генезе симптомокомплекса. Показано, что данные нейропептиды контролируют выброс ГнРГ через механизм обратной связи, действуя на эстрогеновый рецептор альфа [9]. При взаимодействии кисспептина-нейрокинина В с ГнРГ и антагонистом рецептора нейрокинина 3 наблюдается снижение частоты выброса ЛГ, и, соответственно, уровень сывороточного ЛГ падает. Таким образом, использование антагониста нейрокининового рецептора приводило к уменьшению концентрации тестостерона в сыворотке крови у пациенток с СПКЯ, что рассматривается для применения в клинической практике.

В последние годы в патогенезе СПКЯ большое внимание уделяется сочетанным гормональным нарушениям на фоне метаболических. Как известно, инсулин является одной из причин усиления ЛГ-зависимого синтеза тестостерона; также он способствует подавлению продукции глобулина, связывающего половые гормоны, в печени, тем самым увеличивая содержание биологически активных свободных фракций тестостерона и эстрадиола. Гиперинсулинемия понижает выработку в печени белков, которые связывают инсулиноподобный фактор роста, и, как следствие, приводит к повышению его биодоступности. Chong Feng et al. в исследовании 2018 г. показали, что у пациенток с СПКЯ на фоне ИР происходит уменьшение синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, через снижение экспрессии IRS-1, IRS-2, GLUT-4 в PI3K/Ak...

Белова И.С., Хащенко Е.П., Уварова Е.В.