Фарматека №18 (311) / 2015
Современные достижения в лекарственной терапии диссеминированной меланомы кожи
ФГБУ «Онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, Москва
Эффективность лечения диссеминированной меланомы кожи значительно улучшилась за последние 5 лет после внедрения в клиническую практику современных высокоэффективных препаратов. Доклинические исследования показали возможность использования антител, которые блокируют PD-1 или PD-L1 для лечения различных опухолей. Противоопухолевая активность была показана при меланоме, раке почки, раке мочевого пузыря, раке легких и некоторых других локализациях. На основании опубликованных результатов ключевых клинических исследований KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006пембролизумаб был рекомендован как высокоэффективный препарат для лечения диссеминированной меланомы кожи.
Лекарственная терапия диссеминированной меланомы кожи (ДМК) до настоящего времени остается трудной проблемой для клиницистов. Выживаемость пациентов с метастатической болезнью не превышает 6–9 месяцев [1].
До недавнего времени варианты лечения были весьма ограничены. При диссеминированной болезни в течение более 30 лет стандартом лечения оставался дакарбазин (DTIC) с эффективностью, не превышающей 10–14%, и невысокой медианой общей выживаемости. Иммунотерапия интерфероном (ИФНα) была рекомендована как один из вариантов лекарственной терапии, но только немногие пациенты при ее использовании получают клинические преимущества. Из-за выраженной токсичности высокие дозы интерлейкина-2 (ИЛ-2) используются крайне редко – обычно в специализированных центрах, эффективность терапии не превышает 5–7% [2].
Ситуация значительно улучшилась за последние 5 лет после внедрения в клиническую практику современных высокоэффективных препаратов. В 2011 г. FDA (Food and Drug Administration) был утвержден вемурафениб – селективный ингибитор BRAF-киназы (при мутации BRAFV600E), а в 2013 г. – дабрафениб (также ингибитор BRAF-киназы) и траметиниб (MEK ингибитор). Препараты обладают высокой эффективностью, но эффекты в большинстве случаев кратковременны [3–5].
Ипилимумаб (анти-CTLA-4 антитела) в 2011 г. исходно был зарегистрирован FDA для терапии 2-й линии лечения ДМК, а совсем недавно он был одобрен для терапии 1-й линии. Отличительной особенностью ипилимумаба является длительность терапевтических эффектов, но, к сожалению, только для незначительной группы пациентов [6].
Однако при прогрессировании ДМК после лечения ипилимумабом и BRAF ингибиторами (при наличии мутации BRAFV600E) возможности стандартной системной лекарственной терапии значительно ограничены. Эффективность химиотерапии в этой ситуации не превышает, по различным данным, 14–40%, а использование ИЛ-2 ограничено его токсичностью.
Доклинические исследования показали возможность использования антител, которые блокируют PD-1 (Programmed cell death 1) или PD-L1 (Programmed death-ligand 1), для лечения различных опухолей [7, 8]. Противоопухолевая активность показана при меланоме, раке почки, раке мочевого пузыря, раке легких и некоторых других локализациях [9–11, 24].
Механизм действия PD-1- и PD-1L-ингибиторов основан на подавлении активности рецептора PD-1. Когда Т-клетки инфильтрируют опухоль, они продуцируют интерферон-опосредованные сигналы, приводящие опухолевые клетки к продукции PD-L1, который в свою очередь ингибирует Т-клетки путем взаимодействия с рецептором PD-1 [12]. Пембролизумаб (MK-3475, pembrolizumab, ранее labrolizumab), коммерческое название «Китруда», является гуманизированным моноклональным антителом IgG4-kappa, блокирующим рецептор программируемой клеточной гибели 1 (PD-1). PD-1 выполняет супрессорную функцию, подавляя активность Т-лимфоцитов, блокируя иммунный ответ организма на опухоль. При применении пембролизумаба происходит активация противоопухолевого иммунного ответа. По результатам проведенных исследований он показал свою высокую эффективность с приемлемым профилем безопасности.
В настоящее время зарегистрированы или проходят клинические исследования несколько препаратов, блокирующих PD-1 или рецептор PD-L1: Pembrolizumab (MK-3475) IgG4 генно-инженерные антитела, Nivolumab (MDX1106, BMS-936558) IgG4 человеческие антитела, Pidilizumab (CT-011) IgG1 гуманизированные антитела, PD-L1 BMS935559 (MDX-1105) IgG4 человеческие антитела, MPDL3280A IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MEDI4736 IgG1 генно-инженерные человеческие антитела, MSB0010718C IgG1 человеческие антитела [13].
К 2015 г. одобрение FDA для лечения ДМК имеют пембролизумаб и ниволюмаб. Продолжаются клинические исследования пидилизумаба.
В 2015 г. пембролизумаб и ниволюмаб получили одобрение FDA для лечения немелкоклеточного рака легкого [23].
C. Robert, A. Ribas и соавт. в сентябре 2014 г. опубликовали результаты открытого многоцентрового международного рандомизированного исследования KEYNOTE-001 I фазы. В исследование были включены 173 пациента с ДМК, имевших прогрессирование после как минимум двух доз ипилимумаба. В рамках исследования проведено сравнение эффективности и переносимости двух доз пембролизумаба 2 и 10 мг/кг (внутривенно) каждые 3 недели. Эффективность оценивалась по критериям RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Пембролизумаб в дозе 2 мг/кг получили 89 пациентов и 84 – в дозе 10 мг/кг.
Медиана наблюдения составила 8 месяцев. Эффективность лечения для двух групп составила 26%, 25,9% –...
