Современные направления генетического анализа при гипертрофической кардиомиопатии

В настоящее время предметом большого интереса современной научной общественности является поиск дополнительных генетических факторов и факторов окружающей среды, которые способны влиять на формирование клинического варианта течения гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП). Результаты многих исследований свидетельствуют, что помимо мутаций в генах белков саркомера на клиническое течение ГКМП оказывают также влияние гены-модификаторы сердечно-сосудистой системы, такие как ассоциация полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, симпатико-адреналовой системы, NO-синтазы, системы эндотелинов и свертывающей системы крови. Были предприняты попытки исследования влияния этих полиморфизмов на формирование клинического варианта течения ГКМП и поиска ассоциаций с развитием неблагоприятных вариантов.

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) — основная причина внезапной сердечной смерти (ВСС) лиц моложе 50 лет и спортсменов. До 36% случаев ВСС обусловлено не выявленной или скрыто протекающей ГКМП [1]. До появления автоматических кардиовертеров-дефибрилляторов ежегодная смертность больных, страдающих ГКМП, в результате ВСС составляла 3—6% у детей и подростков и 2—4% у взрослых [2]. Помимо высокой частоты ВСС ГКМП нередко служит причиной развития в молодом возрасте фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, острых нарушений мозгового кровообращения [3]. Это вносит существенный вклад в раннюю инвалидизацию и сердечно-сосудистую смертность этих пациентов.

ГКМП — самый распространенный вариант кардиомиопатий, которая встречается с частотой 0,02% [4]. По современной классификации ГКМП — первичная, генетически детерминированная кардиомиопатия, характеризующаяся асимметричной гипертрофией миокарда левого (ГЛЖ) и/или правого желудочка [5].

Доказано, что ГКМП — это генетически обусловленная болезнь саркомера, наследуемая по аутосомно-доминантному принципу по законам Менделя. При обнаружении мутаций в генах, кодирующих белки саркомера, являющихся причиной возникновения ГКМП, выделяют две возможности — наследование и появление мутаций de novo (спорадические мутации). В связи с этим выделяют семейную и спорадическую формы этого заболевания. Определение формы ГКМП проводится при изучении семейного анамнеза пациента. Необходимо отметить, что объективная дифференцировка спорадической и семейной формы заболевания не всегда возможна в связи с отсутствием информации о проведении молекулярно-генетических исследований у членов семей пробандов. В конце прошлого века при изучении родословных больных почти 45% случаев ГКМП относили к спорадическим формам заболевания. По мере повышения доступности молекулярно-генетического тестирования доля спорадических форм в структуре ГКМП прогрессивно сокращается. Отсутствие клинических проявлений заболевания у родственников пробанда при наличии мутации может объясняться неполной пенетрантностью заболевания. Существуют описания наследования мутации, приведшей к развитию ГКМП, которая возникла в половых клетках. В этом случае мутация локализуется в половых клетках пациента и может быть передана следующему поколению. При этом развития клинических симптомов ГКМП у родителя не происходит, поскольку его соматические клетки не несут соответствующей мутации. Эти случаи не могут быть отнесены к чисто спорадической форме, поскольку братья и сестры пациента будут иметь 50% вероятность наследования мутации, что не соответствует законам наследования, характерным для спорадической формы. Изложенные наблюдения свидетельствуют о целесообразности генетического скринингового обследования родственников пробанда даже при очевидном спорадическом случае ГКМП [6].

Выделяют 3 основных патогенетических механизма ГКМП, связанных с генетическим дефектом: доминантно-негативный, доминантно-активирующий и гаплонедостаточность. Под доминантно-негативным механизмом понимают процесс включения функционально менее активного протеина в саркомер кардиомиоцита, что приводит к снижению его сократительной функции, несмотря на синтез нормального белка, кодируемого вторым здоровым аллелем. Большинство исследователей считают этот механизм основным в развитии ГКМП. Доминантно-активирующий механизм подразумевает, что измененный вследствие мутации белок, встраиваясь в саркомер, вызывает усиление его сократительной способности. Гаплонедостаточность — это выключение мутантного аллеля, что приводит к снижению синтеза и количества функционального белка в клетке [7].

Белки саркомера имеются в мышечной ткани всех типов. Существуют 3 различные изоформы белков саркомера (миокардиальные, скелетные и гладко-мышечные), которые кодируются различными генами. Изолированное поражение миокарда, наблюдаемое при ГКМП, главным образом обусловлено наличием мутаций в генах, кодирующих миокардиальные изоформы саркомерных белков. Однако α-тропомиозин и титин синтезируются во всех мышечных тканях и до настоящего времени неясно, почему мутации в этих генах у пациентов с ГКМП приводят к развитию только поражения сердца. Изолированное поражение сердечной мышцы, наблюдающееся при мутациях в гене α-тропомиозина, может также быть обусловлено поражением не всех, а только тех структурных компонентов этого белка, которые вступают во взаимодействие с миокардиальными изоформами. Это наблюдение дает основание предполагать, что некоторые структурные компоненты α-тропомиозина являются достаточно важными для осуществления нормального функционирования саркомера кардиомиоцита. Показано также, что часть характерных для ГКМП мутаций в генах белков саркомера (актина, тяжелой цепи миокардиального β-миозина — β-МНС и миокардиального тропонина Т) могут приводить к развитию семейной формы дилатационной кардиомиопатии (ДКМП). Механизмы, посредством которых мутации в пределах одного и того же гена саркомера могут приводить к развитию как ДКМП, так и ГКМП, ...

Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю., Хабарова Н.В., Шакарьянц Г.А.