Современные неинвазивные способы диагностики цервикальной интраэпителиальной неоплазии и их эффективность

Цель: Оценка диагностических характеристик флуоресцентной спектроскопии с помощью технологии LuViva при диагностике цервикальных интраэпителиальных неоплазий.
Материалы и методы: В исследование включены 156 пациенток. Медиана возраста – 32 года
(Q1–Q3: 27–39 лет). Всем пациенткам проводились: флуоресцентная спектроскопия, цитологическое исследование соскоба с поверхности шейки матки и из цервикального канала методом жидкостной цитологии; тест на вирусы папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) методом ПЦР Real-time в отделяемом из цервикального канала выполнен 138 пациенткам (88,5%), расширенная кольпоскопия и прицельная биопсия (по показа­ниям) – 52 женщинам.
Результаты: Положительная прогностическая ценность флуоресцентной спектроскопии для обнаружения цитологических изменений степени ≥ASC-US составила 28,7%, отрицательная – 88,4%. Оценивались диагностические характеристики применяемых методов по сравнению с гистологическим исследованием биоптатов шейки матки. При наличии ВПЧ ВКР (43% пациенток) шанс обнаружения HSIL оказался выше почти в 20 раз (ОШ=19,96; 95% ДИ 1,04–384,61). Чувствительность цитологического теста в отношении LSIL и HSIL составила 35,3 и 50% соответственно, спе­цифичность – 91,4 и 93,2%. Положительная прогностическая ценность цитологического исследования для LSIL и HSIL составила 66,7 и 57,1%, отрицательная – 74,4 и 91,1%. Положительная прогностическая ценность флуоресцентной спектроскопии для LSIL и HSIL составила 42,5 и 15%, отрицательная – 100 и 83,3%.
Заключение: Флуоресцентная спектроскопия обладает более высокой чувствительностью по сравнению с жидкостной цитологией. Неинвазивная методика флуоресцентной спектроскопии может выступать в роли сортировочного (triage) теста для пациенток с противоречивыми результатами цитологического исследования и ВПЧ-теста и определять выбор между немедленной кольпоскопией и динамическим наблюдением.

Вклад авторов: Хачатурян А.Р., Ярмолинская М.И. – концепция и дизайн исследования; Хачатурян А.Р. – сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста; Ярмолинская М.И. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование выполнено в рамках ФНИ «Стратегия сохранения здоровья женщин с гинекологическими и эндокринными заболеваниями в разные возрастные периоды: патогенетическое обоснование медикаментозной реабилитации и разработка новых направлений органосохраняющих оперативных вмешательств», номер госрегистрации темы в ЕГИСУ НИОКТР № 1021062812154-3-3.2.2. 
Одобрение Этического комитета: Исследование одобрено Этическим комитетом ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», проводилось в рамках предрегистрационного для технологии LuViva исследования. 
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Хачатурян А.Р., Ярмолинская М.И. Современные неинвазивные способы диагностики цервикальной интраэпителиальной неоплазии и их эффективность.
Акушерство и гинекология. 2024; 8: 106-113
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2024.98

Актуальность расширения возможностей профилактики рака шейки матки продиктована его распространенностью, особенно среди женщин репродуктивного возраста. Безусловно, эффективность вторичной профилактики (скрининга), включающей цитологическое исследование (РАР-тест) и выявление ДНК вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР), зависит не только от степени охвата определенной части популяции, но и от чувствительности и специфичности применяемого диагностического теста.

Цитологический тест, принятый во многих странах как стандарт скрининга рака шейки матки, демонстрирует низкую чувствительность (51–60%) для патологии и относительно высокую специфичность для нормы [1]. Согласно одному из последних метаанализов, чувствительность цитологического исследования при цервикальной интраэпителиальной неоплазии 3-й степени и выше (CIN3+) составляет 52,8–75,4%, а специфичность – 78,0–85,6%. При этом известно, что низкая чувствительность данного теста обусловлена степенью «вовлеченности» в его выполнение человеческого фактора: речь идет не только о качестве полученного для исследования материала, включая степень захвата зоны трансформации, но и о субъективизме цитолога, интерпретирующего результаты исследования. В настоящее время ведется поиск новых лабораторных тестов, позволяющих увеличить диагностическую ценность цитологического исследования. К ним относится метод жидкостной цитологии, позволяющий улучшить качество и адекватность полученного материала. В ранее упомянутом метаанализе дополнительно оценивалась диагностическая эффективность ASC-US+ (атипичные клетки плоского эпителия неясного значения) и LSIL+ (изменения плоского эпителия низкой степени злокачественности) при жидкостной цитологии [1]. Чувствительность и специфичность ASC-US+ составляли 52–94% и 73–97% – для обнаружения CIN2+ и 52–98% и 73–97% – для обнаружения CIN3+ соответственно. Чувствительность и специфичность LSIL+ составляли 42–87% и 90–99% – для обнаружения CIN2+ и 48–93% и 92–98% – для обнаружения CIN3+ соответственно.

Другим способом повышения чувствительности цитологического скрининга считается его сочетание с различными вариантами ВПЧ-теста. Известно, что ВПЧ 45 типа ответственен за примерно 5% случаев рака шейки матки, ВПЧ 18 – около 15%, а на наиболее канцерогенный ВПЧ 16 типа приходится примерно 60% случаев рака шейки матки [2]. В недавнем канадском ретроспективном исследовании в выборке из 1396 ВПЧ-положительных женщин генотипирование ВПЧ сравнивали с цитологическим исследованием (в качестве сортировочного теста). Рассчитана прогностическая ценность положительного результата (PPV) для выявления CIN2+ в первый год наблюдения. Для цитологического заключения ASC-US или более PPV составляла 20,9% по сравнению с 31,8% для случаев с выявленным ВПЧ 16 типа [3]. Изучение степени экспрессии маркеров клеточной пролиферации является еще одной возможностью влияния на диагностические характеристики цитологического теста. В крупном европейском многоцентровом исследовании анализировалась диагностическая эффективность оценки гиперметилирования участков промоторов генов-супрессоров опухоли FAM19A4/mir124-2 у 2384 ВПЧ-положительных женщин для выявления CIN2+ в течение 2 лет наблюдения. Чувствительность обнаружения CIN3 составила 77,2%, а CIN2 – 46,8%. Общая специфичность этого теста составила 78,3% [4]. В последнее время активно изучается диагностическая ценность иммуноцитохимического теста, позволяющего с помощью дополнительного окрашивания цитологических препаратов обнаруживать степень выраженности экспрессии белков-маркеров клеточной пролиферации. Белок p16ink4α замедляет клеточный цикл дифференцировки, блокируя переход от фазы G1 к фазе S. Увеличение содержания этого белка в клетках, инфицированных ВПЧ ВКР, обусловлено необходимостью замедления прогрессирования клеточного цикла. В то же время экспрессия белка p16ink4α может быть идентифицирована не только в атипичных клетках, но и при плоскоклеточной метаплазии цилиндрического эпителия [5]. Антиген Ki-67 представляет собой ядерный белок, связанный с клеточной пролиферацией и транскрипцией рибосомной РНК, то есть является маркером клеточной пролиферации. В нормальной клетке с сохранным физиологическим контролем процессов деления, дифференцировки и запрограммированного апоптоза экспрессия белков p16ink4α и Ki67 взаимно исключаема; по этой причине одновременное обнаружение этих белков в одной клетке (так называемая «двойная метка») является сигналом нарушения клеточного цикла [6]. Еще одним аргументом, определяющим актуальность дополнительных диагностических тестов, является большой выбор тактических вариантов ведения пациенток с аномальными результатами цитологических тестов. Так, например, при получении результата цитологического исследования ASC-US предлагается два варианта ведения: повторный цитологический тест через год или дополнительное тестирование на носительство ВПЧ ВКР, а при положительном результате теста – проведение кольпоскопии и биопсии [7, 8].

Важно заметить, что ...

Хачатурян А.Р., Ярмолинская М.И.