Современные подходы к диагностике и лечению нарушений рецепторного аппарата эндометрия у пациенток с повторными неудачами имплантации

В представленном обзоре проведен анализ литературных данных основных этиологических факторов и патогенетических механизмов нарушений восприимчивости эндометрия у пациенток с повторными неудачами имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий. В статью включены публикации, опубликованные в базе данных Pubmed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) по данной теме. Представлена информация о современных молекулярно-генетических методах определения персонализированного «окна имплантации» и коррекции времени переноса эмбрионов, определения патогенных микроорганизмов, вызывающих развитие хронического эндометрита, анализа видового и количественного состава микробиоты эндометрия. Обобщены результаты наиболее эффективных методов иммунотерапии, направленных на повышение рецептивных свойств эндометрия с помощью введения обогащенной тромбоцитами плазмы, мононуклеарных клеток, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гормона роста, препаратов дексаметазона и летрозола. Отражена целесообразность проведения этиотропной антибактериальной терапии у пациенток с хроническим эндометритом и повторными неудачами имплантации на этапе подготовки к программам вспомогательных репродуктивных технологий. Показана взаимосвязь между проведением скретчинга эндометрия и повышением репродуктивных исходов у пациенток с повторными неудачами имплантации. Отдельное внимание в преодолении бесплодия уделено возможностям клеточной терапии с применением мезенхимальных стволовых клеток у женщин с синдромом Ашермана и гипоплазированным эндометрием.
Заключение. Пациенткам с множественными неудачами имплантации в программах вспомогательных репродуктивных технологий необходимо проведение углубленной диагностики рецепторного аппарата эндометрия и применение персонализированных методов его подготовки.

Несмотря на значимые достижения в области репродуктивных технологий, у некоторых пациенток, проходящих лечение методом экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), множественные протоколы c переносом эуплоидных эмбрионов оказываются неэффективными. Считают, что основной причиной повторных неудач имплантации (ПНИ – recurrent implantation failure) является нарушение восприимчивости эндометрия. Согласно ESHRE – Консорциуму по преимплантационной генетической диагностике от 2005 г., ПНИ определяли как отсутствие клинической беременности после переноса ≥3 эмбрионов высокого качества или ≥10 эмбрионов в совокупности при многократных переносах [1]. В настоящее время, учитывая наметившуюся тенденцию к увеличению распространенности селективного переноса только одного эмбриона, ПНИ верифицируют после переноса ≥4 качественных эмбрионов в результате ≥3 стимулированных или криоциклов. Поскольку качество эмбриона напрямую связано с возрастом, проблема ПНИ именно в этом аспекте рассматривается только у женщин до 40 лет [2]. Решающая роль эндометрия в генезе ПНИ заслуживает особого внимания клиницистов. В связи с этим целью данной статьи является обзор имеющихся в литературе данных о современных молекулярно-генетических методах диагностики рецепторного статуса эндометрия и его подготовке в программе ЭКО у пациенток с ПНИ.

Нарушение «имплантационного окна»

Одним из возможных механизмов неудач имплантации эндометриального происхождения является смещение «имплантационного окна», которое, как ранее предполагалось, было одинаковым во времени формирования у всех женщин. В настоящее время концепция универсального периода открытия «окна имплантации» на 6–8-й день после овуляции оказалась несостоятельной. Согласно накопленным данным, в силу индивидуальных особенностей созревания эндометрия в естественном цикле, на фоне гормональной стимуляции в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а также при различных патологических изменениях в эндометрии период его максимальной рецептивной активности может сдвигаться на более ранний или поздний срок. Считается, что для успешной имплантации асинхронное развитие между эмбрионом и эндометрием не должно превышать 3 дней (оптимально ±1,5 дня). Напротив, при смещении времени между созреванием эмбриона и эндометрием более 4,5 дня наступление беременности невозможно [3].

По данным литературы, смещение «имплантационного окна» происходит у 25% пациенток с ПНИ [2–4]. Ввиду этого определение персонализированного «окна имплантации» и коррекция времени переноса эмбрионов (ПЭ) могут быть одними из методов повышения эффективности программ ВРТ у данной категории пациенток.

До недавнего времени диагностические методы, предназначенные для выявления специфических нарушений функции эндометрия и поиска возможных причин смещения «окна имплантации», как правило, ограничивались ультразвуковой оценкой толщины и структуры эндометрия и гистологическим исследованием степени его созревания. На сегодняшний день они не потеряли своей актуальности, однако с появлением технологий ДНК-микрочипов были разработаны новые перспективные методы оценки рецептивных свойств эндометрия.

В 2013 г. P. Diaz-Gimeno et al. опубликовали результаты молекулярно-генетического исследования эндометрия, включающего 238 генов, по уровню экспрессии которых возможно определить степень зрелости слизистой оболочки матки [5]. ДНК-микрочип, получивший название ERA (Endometrial receptivity array), продемонстрировал большую диагностическую точность в датировании эндометрия на основании пика лютеинизирующего гормона (ЛГ) в сыворотке крови по сравнению с гистологическим исследованием. Чувствительность и специфичность теста составили 0,99758 и 0,8857 соответственно. Примечательно, что результаты биочипа у пациенток с ПНИ полностью воспроизводимы в течение 29–40 месяцев, что, по мнению его разработчиков, исключает необходимость проведения повторного тестирования в течение данного периода. Возможно, полученные специалистами данные могут косвенно свидетельствовать о существовании рецепторно-гомеостатической стабильности эндометрия, которая является максимальной в неизмененной ткани и нарушается при патологическом процессе. Биоинформативный предиктор классифицирует образец эндометрия как рецептивный в случае совпадения «имплантационного окна» с периодом проведения биопсии и нерецептивный (пререцептивный и пострецептивный). С учетом полученных данных возможно прогнозирование оптимального дня повторного забора образца эндометрия для определения границ его смещения и предположительного времени персонифицированного переноса эмбриона (ПЭ). С целью коррекции эмбрио-эндометриальной диссинхронии, идентифицированной тестом ERA, женщине проводится сегментированный протокол ЭКО с витрификацией полученных эмбрионов и последующим переносом в рекомендуемый срок.

Обзор описываемых в литературе данных свидетельствует о клинической эффективности теста ERA у пациенток с многочисленными неудачами имплантации.

В работе J. Tan et al. в резул...

Маслова М.А., Павлович С.В., Смольникова В.Ю.