Современные аспекты диагностики и ведения пациенток с «бедным» ответом на гонадотропную овариальную стимуляцию в программах ВРТ.

Пациентки с «бедным» ответом на овариальную стимуляцию (ОС) составляют большую когорту среди всех женщин с бесплодием, обращающихся для проведения программ ВРТ (9–24%). «Болонские» критерии не вполне отражают многообразную группу пациенток с «бедным» ответом на ОС. Новая классификация POSEIDON стратифицирует большую гетерогенную когорту пациенток с «бедным» ответом на 4 группы с учетом возраста пациенток, количества антральных фолликулов и уровня антимюллерова гормона, а также прогноза наступления беременности. Приведены возможные механизмы патогенеза «бедного» ответа на ОС. Особое внимание уделяется пациенткам с нормальными показателями овариального резерва и непрогнозируемым «бедным» ответом на ОС (1,2 POSEIDON), который связывают со снижением чувствительности яичников к гонадотропной стимуляции, обусловленной наличием полиморфизмов генов гонадотропинов и их рецепторов. Обсуждается целесообразность использования новых клинико- лабораторных предикторов «бедного» ответа (FORT, FOI, OSI). Показано, что использование ВРТ-калькулятора целесообразно для прогнозирования числа ооцитов, необходимого для получения хотя бы одной эуплоидной бластоцисты. Представлены различные подходы к оптимизации лечения у женщин с «бедным» ответом в зависимости от принадлежности к определенной группе POSEIDON. Рассмотрены адъювантные методы терапии, направленные на получение большего числа ооцитов и повышение эффективности программ ВРТ.
Заключение: Использование в клинической практике критериев POSEIDON, уточнение прогностической ценности новых диагностических критериев «бедного» овариального ответа на гонадотропную стимуляцию (FORT, FOI, OSI), а также оценка целесообразности тестирования на полиморфизмы генов гонадотропинов и их рецепторов пациенток с непрогнозируемым «бедным» ответом на ОС могут помочь лучше оценить большую разнородную группу пациенток с «бедным» ответом на ОС и разработать персонифицированные подходы к ОС в программе ЭКО, что требует проведения дальнейших исследований.

Овариальная стимуляция (ОС) – один из ключевых этапов проведения программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Основной целью ОС является получение оптимального числа зрелых ооцитов, способных к оплодотворению, что особенно важно для повышения частоты наступления беременности и коэффициента живорождения при проведении программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) у женщин с бесплодием [1]. Известно, что чем старше возраст женщины, тем большее количество ооцитов потребуется для повышения шансов на получение одного эуплоидного эмбриона [2]. Так, у женщин в возрасте до 35 лет вероятность получения эуплоидных эмбрионов составляет 60% на один цикл стимуляции яичников, в возрасте до 40–42 лет – снижается до 30% и в возрасте старше 42 лет – не превышает 5% [3].

Пациентки со сниженными показателями овариального резерва и «бедным» ответом на ОС составляют большую когорту среди всех женщин с бесплодием. Согласно статистическим данным, распространенность «бедного» ответа на ОС гонадотропинами варьирует от 9 до 24%, что является основной причиной снижения частоты наступления беременности и частоты живорождения в данной группе пациенток [1, 4, 5].

Как известно, пациентки с недостаточным ответом яичников на ОС имеют повышенный базальный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), сниженные показатели антимюллерова гормона (АМГ) и количества антральных фолликулов (КАФ). Установлена связь сниженного овариального ответа со старшим репродуктивным возрастом женщины, наличием оперативных вмешательств на яичниках в анамнезе, а также избыточной массой тела или ожирением [6]. Однако, причина недостаточного овариального ответа на ОС у женщин с сохраненным овариальным резервом до сих пор не ясна [7], и вышеуказанные параметры не являются прогностически значимыми для оценки динамики роста фолликулов в ответ на гонадотропную стимуляцию яичников. Необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на поиск наиболее информативных маркеров для прогнозирования «бедного» ответа яичников на ОС и достижения оптимального результата в циклах ВРТ [8].

Концепция классификации POSEIDON

«Болонские» критерии, принятые в 2011 г. группой ESHRE для определения «бедного» ответа яичников на ОС, не охватывают всю когорту пациенток с низким овариальным резервом. Согласно данным критериям, прогнозирование «бедного» ответа яичников правомочно при соблюдении двух из трех нижеперечисленных условий:

• возраст женщины ≥40 лет, а также наличие оперативных вмешательств в анамнезе;
• получение ≤3 ооцитов в предыдущем цикле овариальной стимуляции в стандартном протоколе ЭКО;
• сниженные показатели овариального резерва (АМГ≤0,5–1,1 нг/мл; КАФ≤5–7).

Однако, молодая женщина в возрасте до 35 лет с бесплодием и признаками сниженного овариального резерва, раннее не предпринимавшая попыток ЭКО, не удовлетворяет данным критериям [8, 9].

Новая классификация POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number), принятая в 2016 г., дает возможность персонализировать протоколы ОС в различных возрастных группах с разными показателями овариального резерва (КАФ и уровень АМГ) и наличием сниженного ответа яичников на ОС в предыдущем протоколе ЭКО, что более объективно характеризует пациенток с «бедным» ответом яичников и помогает стратифицировать женщин с ожидаемым и неожиданно «бедным» ответом на ОС [10, 11]. У таких пациенток снижена кумулятивная частота живорождения в связи с недостаточным количеством полученных ооцитов и эмбрионов, соответственно, а также с наличием ооцитов и эмбрионов неудовлетворительного качества в группе пациенток старшего репродуктивного возраста (>36 лет) [12, 13]. Согласно классификации POSEIDON женщины с «бедным» ответом на ОС стратифицируются на 4 группы. Необходимо отметить, что, по данным современной литературы, эти группы пациенток составляют фактически 47% от общего количества женщин, обратившихся для проведения программ ВРТ [8]. Пациентки с неожиданно «бедным» или субоптимальным ответом на проведение ОС в анамнезе, но с сохраненными клинико-лабораторными показателями овариального резерва (КАФ≥5; АМГ≥1,2 нг/мл) составляют 1 и 2 группы POSEIDON:

POSEIDON 1: Возраст<35 лет, АМГ≥1,2 нг/мл, КАФ≥5. В свою очередь, данная группа включает в себя 2 подгруппы, исходя из результатов ОС:

• подгруппа 1а (неожиданно «бедный» ответ): <4 ооцитов;
• подгруппа 1b (неожиданно субоптимальный ответ): 4–9 ооцитов;

POSEIDON 2: Возраст≥35 лет, АМГ≥1,2 нг/мл, КАФ≥5. Данная группа также включает в себя 2 подгруппы, исходя из результатов ОС:

• подгруппа 2а (неожиданно «бедный» ответ): <4 ооцитов;
• подгруппа 2b (неожиданно субоптимальный ответ): 4–9 ооцитов.

В свою очередь, группы 3 и 4 включают пациенток с ожидаемым «бедным» ответом на ОС в циклах ВРТ (КАФ<5; АМГ<1,2 нг/мл) [3]. Согласно современной тенденции к отсроченному материнству, POSEIDON 4 составляет самую обширную группу пациенток (~50%), в то время как POSEIDON ...

Перминова С.Г., Белова И.С., Митюрина Е.В., Савостина Г.В.