Современные подходы к лечению гриппа

01.08.2012
1357

РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва

В статье представлены методы профилактики и лечения гриппа. Описаны механизмы действия противовирусных препаратов, представлена сравнительная характеристика противовирусных средств. Особое внимание уделено Эргоферону – новому комбинированному препарату, созданному на основе аффинно очищенных антител к интерферону ? человека, гистамину и CD4. Трехкомпонентный состав Эргоферона воздействует на различные механизмы воспалительной реакции с формированием адекватного противовирусного ответа, что позволяет рекомендовать Эргоферон как средство выбора для лечения острых респираторных вирусных заболеваний, включая грипп, в амбулаторных условиях.

Грипп – острое заболевание с коротким инкубационным периодом, внезапным началом и циклическим течением, которое характеризуется выраженным токсикозом, поражением верхних дыхательных путей и легких. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции являются наиболее массовыми заболеваниями.

Вирусы гриппа относятся к ортомиксовирусам, имеют сферическую форму. Внутренняя часть вируса
состоит из полимеразного комплекса (PA, PB1, PB2), рибонуклеопротеида и матриксного протеина. Снаружи вирус покрыт оболочкой с двумя видами поверхностных антигенов – гемагглютинином (HA) и нейраминидазой (NA). За счет этих образований происходит прикрепление и внедрение вируса внутрь клетки хозяина. Вирусы гриппа A содержат два типа нейраминидазы и три типа гемагглютинина, вирус B –1 тип нейраминидазы и 1 тип гемагглютинина, вирус C содержит только гемагглютинин. Поверхностные антигены обладают значительной способностью к изменчивости, что обусловливает появление новых вирусов гриппа и в конечном счете приводит к эпидемиям. В период эпидемии
болеют от 5 до 20 % населения. При пандемиях, когда происходят резкие изменения свойств вируса, заболевает каждый второй человек. Самая большая пандемия гриппа, унесшая около 40 млн жизней, возникла в 1918–1919 гг. [15]. В 2009–2010 гг. мир перенес первую в новом тысячелетии панде-
мию гриппа, вызванную новым (реассортантным) вариантом вируса гриппа А(H1N1)/California/04/2009. Она возникла в условиях достаточно продолжительной одномоментной циркуляции вирусов гриппа разных серотипов – А(H3N2), А(H1N1), В – и разных штаммов вирусов гриппа одного и того же серотипа (когда новые штаммы не вытесняли из циркуляции предыдущие, уже существующие и актуальные в плане развития инфекции) на фоне снижения частоты напряженных эпидемий гриппа с нарастанием активности прочих респираторных вирусов, микоплазм, хламидий и бактерий. За короткое время новый пандемический штамм вытеснил из активной циркуляции актуальные в прежние годы штаммы вирусов гриппа [А(H3N2), А(H1N1), В] и не только явился доминантой в этиологии заболеваемости
гриппом во время пандемии, но и сохранил ведущие позиции в последующие годы [15, 16].

На сезон 2012–2013 гг. для стран северного полушария Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прогнозирует, что актуальными будут следующие штаммы: A/California/7/2009 (HlNl) pdm 09; A/Victoria/361/2011 (H3N2); B/Wisconsin/1/2010 (линия Ямагата). Таким образом, ожидается замена двух штаммов вируса гриппа, в связи с чем возможно предположить более интенсивный характер течения эпидемического процесса в предстоящем эпидемическом сезоне [12].

Эпидемии возникают, как правило, осенью или зимой. Основным источником инфекции при этом является собственно больной гриппом человек. Быстрое распространение заболевания в короткие сроки обусловлено коротким инкубационным периодом, воздушно-капельным механизмом передачи, высокой восприимчивостью людей к гриппу, а также отсутствием иммунитета у населения к новым антигенным вариантам вируса. Для того чтобы произошло инфицирование, вирус должен преодолеть факторы неспецифической резистентности дыхательных путей. Первая линия неспецифической защиты – вязкость слизи, постоянное движение ресничек цилиндрического эпителия, неспецифические ингибиторы репликации вируса, которые содержатся в секрете дыхательных путей; макрофаги, захватывающие вирус, секреторный ІgА. Вторая линия специфической защиты – интерферон, циркулирующие антитела классов IgМ, IgG, ІgЕ, температурная реакция.

От момента заражения до клинических проявлений гриппа проходит короткий промежуток времени – от нескольких часов до 2–3 дней. Заболевание всегда начинается остро. Основные проявления – интоксиация, т. е. высокая температура, озноб, сильная головная боль, слезотечение, боль при движении глазных яблок, ломота в мышцах и суставах. На 2–3-й день присоединяются катаральные симптомы: першение в горле, насморк, сухой надсадный кашель. Грипп может проявляться и симптомами со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнотой, рвотой, жидким учащенным стулом. Выраженная интоксикация, бред, галлюцинации, потеря сознания, судороги, повторная рвота являются симтомами тяжелого течения гриппа и требуют немедленного обращения за медицинской помощью [3, 7]. В межэпидемический период диагноз гриппа должен быть подтвержден лабораторно – с помощью специфических диагностических тестов, в т. ч. полимеразной цепной реакцией (ПЦР), выделением вирусной культуры, увеличением в 4 раза титров вирус-нейтрализующих антител [13].

Дифференциальная диагностика гриппа проводится прежде всего с другими острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) (табл. 1).

Дифференциальная диагностика ОРВИ

Наиболее опасен грипп своими осложнениями. Грипп оказывает непосредственный вред здоровью человека. Он снижает защитные силы организма и может быть причиной разнообразных заболеваний верхних и нижних отделов дыхательных путей, центральной нервной системы, почек и др. [2]. Кроме того, грипп способен обострять течение других сопутствующих заболеваний, что чрезвычайно опасно для людей с хронической патологией сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, поджелудочной железы, центральной нервной системы и др. Особенно опасен грипп для людей пожилого возраста, новорожденных и беременных.

Осложнения гриппа

• Респираторные: острый бронхит (20–30 %), круп (5–15 % среди госпитализированных).
• Острый средний отит (35 % средигоспитализированных детей).
• Пневмонии: первичная (2–5 %), вторичная бактериальная (4 % среди госпитализированных пожилых
людей).
• Сердечно-сосудистые: сердечная недостаточность, миокардит и перикардит, кровоизлияние в сердечную мышцу и другие органы.
• Неврологические: вирусный энцефалит, энцефаломиелит.
• Синдром Рейе: энцефалопатия + жировая дистрофия печени (чаще у детей 5–14 лет; данное осложнение связывают с приемом салицилатов, частота – от 0,2 до 4,0 на 100 тыс. инфекционных больных).
• Почечные (нефрит).
• Гастроинтестинальные.
• Офтальмологические.
• Инфекционно-токсический шок.
• Геморрагический шок.
• Рабдомиолиз.

В профилактике инфицирования гриппом на первом месте стоит вакцинация. Сейчас существует большое разнообразие вакцин: сплит-вакцины, которые содержат частицы разрушеного вируса; субъединичные вакцины, содержащие только поверхностные вирусные белки, и адъювантные вакцины, включающие вещества, усиливающие иммунный ответ против совместно вводимых вирусных антигенов. Несмотря на различие видов вакцин, все они направлены на выработку иммунитета против вирусов гриппа, которые, по прогнозам ВОЗ, будут циркулировать и вызывать эпидемию
в предстоящем сезоне. Проведение профилактической вакцинации рекомендовано ежегодно всему населению [8]. В то же время существуют группы людей с повышенным риском осложнений и смертности после гриппа, которые в первую очередь подлежат вакцинации: люди старше 65-летнего возраста, беременные женщины, дети до 3 лет, лица, страдающие хроническими заболеваниями (сахарный диабет, артериальная гипертония, сердечная недостаточность и др.), а также люди, которые могут заразить гриппом лиц, относящихся к группам повышенного риска (медицинские работники, члены семьи) [6].

Остановимся на мерах профилактики при уже начавшейся эпидемии (подъеме заболеваемости гриппом и другими ОРВИ). Заражение вирусом может происходить, как правило, воздушно-капельным путем. Инфекция может передаваться и контактным путем. Инфекционные свойства вируса гриппа сохраняются в воздухе помещений в течение 2–9 часов, на бумаге, картоне, тканях – 8–12 часов, на металлических предметах и пластмассе – 24–48 часов. Соответственно, меры профилактики гриппа включают следующие мероприятия: проветривание помещений, ношение защитных марлевых повязок, соблюдение гигиенических мероприятий (мытье рук, промывание слизистых глаз и носа). Люди, больные гриппом, должны быть по возможности изолированы. Многие препараты, которые используются в лечении гриппа, могут применяться и для его профилактики, в т. ч. интерферон и индукторы интерферона [4].

В случае развившегося заболевания необходим ряд мер. Терапия гриппа и ОРВИ должна быть комплексной, адекватной этиологии и тяжести течения заболевания, направленной на все звенья патогенеза этого широко распространенного и нередко тяжелого заболевания. Особые требования должны предъявляться к этиотропным и патогенетическим средствам лечения гриппа и ОРВИ.

Все противогриппозные препараты условно можно разделить на противовирусные и симптоматические средства. Лечение обязательно должно проводиться противовирусными препаратами (табл. 2). [10, 12].

Механизмы действия противовирсных препаратов

Блокаторы М2-каналов – ремантадин и амантадин – являются препаратами первого поколения. В настоящее время к данному классу препаратов у большинства штаммов вируса гриппа выработалась резистентность. Поэтому данная группа противовирусных препаратов не рекомендована к использованию для лечения гриппа. Препараты нового поколения – это ингибиторы нейраминидазы [11]. Основное действие препаратов направлено на торможение репликации вируса путем воздействия на нейраминидазу. В России широкое применение получил препарат озельтамивир.
Препарат эффективен в отношении большинства вирусов гриппа, включая пандемический. На фоне применения озельтамивира снижалось число осложненных форм гриппа, уменьшалась продолжительность заболевания. Занамивир применяется в порошковой форме, что несколько ограничивает его использование. Среди нежелательных реакций занамивира следует отметить развитие бронхоспазма, особенно у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ, а также невозможность применения больными, находящимися на ИВЛ [9] В качестве противовирусного препарата в России с успехом применяется Арбидол. Кроме прямого противовирусного действия Арбидол является интерферон-индуцирующим и иммуномодулирующим препаратом. Российский препарат Ингавирин зарекомендовал себя эффективным в отношении вирусов не только гриппа, но и других ОРВИ. Эффективность всех противовирусных препаратов напрямую зависит от их более раннего назначения. Однако из недостатков этого класса препаратов следует отметить развитие резистентности.
Данные последних лет свидетельствуют о развитии резистентности на препараты группы нейраминидазы в 2–4 % случаев. Поэтому в комплексной терапии гриппа нашли применение препараты с двойным механизмом действия – интерфероны и индукторы интерферонов. Назначение интерферонов оправданно развивающейся иммуносупрессией под воздействием вирусов гриппа. Интерфероны активизируют синтез внутриклеточных ферментов, препятствующих размножению вирусов. Индукторы интерферона повышают способность клеток к синтезу эндогенного интерферона.
Таким образом, индукторы интерферона обладают противовирусным и иммуномодулирующим эффектами. Одно из достоинств данной группы препаратов при лечении гриппа – отсутствие резистентности (табл. 3).

Сравнительная характеристика противовирусных препаратов

Согласно современным взглядам, препараты, применяемые в терапии респираторных вирусных инфекций, должны способствовать элиминации возбудителя, стимулировать защитные силы организма и корректировать возникающие в процессе болезни функциональные нарушения [17]. Таким
требованиям отвечает новый комбинированный препарат Эргоферон (РУ № ЛСР-007362/10-290710), созданный на основе аффинно очищенных антител к гамма-интерферону человека (анти-ИФН-γ), CD4 (анти-CD4) и гистамину (анти-Н). Трехкомпонентный состав Эргоферона позволяет воздействовать на различные механизмы воспалительного ответа и формировать адекватный противовирусный ответ широкого спектра. Так, экспериментально доказано, что анти-ИФН-γ повышают экспрессию ИФН-γ, ИФН-α, рецепцию ИФН-γ и нормализуют цитокиновый статус [18]. Анти-CD4 – второй компонент Эргоферона – регулирует активность CD4-рецептора, представленного на антигенпрезентирующих клетках (макрофагах, дендритных клетках), Т-хелперных лимфоцитах 1-го и 2-го типов. В эксперименте показано, что модулирующее влияние анти-CD4 на CD4+ клетки системы иммунитета сопровождается повышением их функциональной активности, нормализацией соотношения CD4/CD8 и субпопуляционного состава (СD3, CD4, CD8, CD16, CD20), а также усилением противовирусной эффективности компонентов, входящих в состав Эргоферона [19, 20]. Третий компонент препарата – анти-Н – уменьшает проницаемость сосудов и снижает агрегацию тромбоцитов, подавляет высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов, оптимизирует продукцию лейкотриенов [19, 20].

За прошедший год в рамках изучения терапевтической активности Эргоферона в лечении ОРВИ и гриппа было проведено несколько рандомизированных исследований, в т. ч. многоцентровые двойные плацебоконтролируемые [1, 5, 6, 21–23]. Так, согласно полученным данным, в т. ч. в Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (профессор М.П. Костинов) и Научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского (профессор Е.П. Селькова), все участники, рандомизированные в группу терапии Эргофероном, заканчивали участие в исследовании выздоровлением от ОРВИ либо значительным улучшением. В то же время в группе плацебо у единичных больных было зафиксировано развитие бактериальных осложнений, что привело к необходимости назначения им антибактериальных препаратов [5, 6].

Исследование, проведенное на базе аллергологического отделения ГКБ № 57 Москвы (доцент Н.П.Княжеская), продемонстрировало высокую эффективность препарата Эргоферон у пациентов с хроническими заболеваниями легких, включая аллергические [22]. У таких пациентов вирусная инфекция в большинстве случаев провоцирует обострение основного бронхолегочного заболевания. Воздействие Эргоферона на гистамин-зависимую активацию H1-гистаминовых рецепторов приводило к снижению проницаемости микрососудов бронхиального дерева, уменьшая отечность слизистой
и воспаление бронхов. Основные симптомы заболевания, включая лихорадку, были купированы за 2 суток, в 78 % случаев не потребовалось назначения антибактериальной терапии. В рамках исследования, проведенного на базе клиники инфекционных болезней Уральской государственной медицинской академии (доцент В.К. Веревщиков, Екатеринбург), были продемонстрированы терапевтическая эффективность препарата в отношении верифицированных с помощью ПЦР гриппозной, парагриппозной, других вирусных респираторных инфекций, способность Эргоферона оптимизировать интерфероновый и клеточный ответы на вирусную инфекцию, а также приводить к нормальному уровню содержание гистамина в крови больных. Сотрудники кафедр терапии Челябинской государственной медицинской академии (профессор Л.А. Степанищева) и Владивостокского государственного медицинского университета (доцент Н.В. Шестакова)
подтвердили высокую эффективность Эргоферона, проявляющуюся в уменьшении продолжительности заболеваний, сокращении частоты развития бактериальных осложнений, уменьшении длительности периода нетрудоспособности [21]. Кроме того, показано, что лечение Эргофероном оказывает значимые противовоспалительные эффекты, проявляющиеся в достоверном снижении таких показателей воспаления, как фибриноген и С-реактивный протеин [23]. Следует подчеркнуть, что все исследователи, имеющие опыт применения Эргоферона, отмечают его хорошую переносимость и сочетаемость с другими препаратами, применяющимися для лечения ОРВИ.

На основании приведенных данных можно сделать следующее заключение: препарат Эргоферон может быть рекомендован как средство выбора лечения острых респираторных вирусных инфекций, включая грипп, в амбулаторных условиях.

Проведенный нами мониторинг ведения пациентов с ОРВИ в ЮВАО г. Москвы (Н.В. Орлова – окружной
терапевт ЮВАО) подтверждает, что врачи амбулаторного звена при лечении гриппа широко используют этиотропную противовирусную терапию. В последние годы назначаются главным образом Ингавирин и Арбидол. При ОРВИ, обусловленных другими вирусами, также активно используются индукторы интерферона, включая Эргоферон. При этом, согласно данным анализа, оценка Эргоферона врачами амбулаторных лечебных учреждений ЮВАО совпадает с таковой исследователей данного препарата [21]. Как свидетельствуют результаты мониторинга, применение противовирусных
препаратов позволяет сократить сроки клинических симптомов заболевания (интоксикации, лихорадки и др.), а также снизить число осложнений ОРВИ и гриппа.

Список литературы

1. Веревщиков В.К., Борзунов В.М., Шемякина Е.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии

гриппа и ОРВИ у взрослых при применении эргоферона // Антибиотики и химиотерапия 2011. № 56. С. 9–10.

2. Жданов К.В., Карпов А.В., Львов Н.И. и др. Клинический случай тяжелой формы гриппа A(H1N1) // Журн. инфекцион. патологии 2010. Т. 2. № 3. С. 28–31.

3. Жданов К.В., Львов Н.И., Жабров С.С. и др. Клиническая характеристика гриппа А/California/07/2009 (H1N1) у лиц молодого возраста / В сб.: Развитие научных исследований и надзор за инфекционными

заболеваниями / Матер. междунар. конф.СПб., 2010. С. 59.

4. Кареткина Г.Н. Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций // Лечащий врач 2009. № 10. С. 1–5.

5. Княжеская Н.П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы //Поликлиника 2012. № 3. С. 92–95.

6. Костинов М.П. Новый препарат для лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций // Инфекционные болезни 2011. Т. 9. № 4. С. 29–34.

7. Лыткина И.Н., Малышев Н.А. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения // Лечащий врач 2010. № 10. С. 66–9.

8. Малой В.П., Андрейчин М.А. Грипп (сезонный, птичий, пандемический) и другие ОРВИ. М., 2010. 320 с.

9. Малышев Н.А., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций //Consilium medicum 2005. Т. 7–10. С. 831–35.

10. Методические рекомендации по лечению больных тяжелой формой гриппа H1N1 (опыт

работы СПбГУЗ “Клиническая инфекционная больница им. С. П. БоткинаЭ) / Под ред. А.Г. Рахмановой. СПб., 2009.

11. Методические рекомендации “Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А(H1N1) для взрослых” (Минздравсоцразвития России, № 24-0/10/1-4053 от 30.06.2009).

12. Морозова С.В. Лечение острых инфекций верхних дыхательных путей // РМЖ 2005.Т. 13. № 26. С. 1748–51.

13. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 06.08.2012 № 43 “О мероприятиях по профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций в эпидсезоне 2012–2013 гг.” (зарегистрировано в Минюсте России 16.08.2012, рег. № 25194)

14. Профилактика гриппа. Санитарно-эпидемиологические правила. М., 2012. 22 с.

15. Чучалин А.Г. Грипп: уроки пандемии (клинические аспекты) // Пульмонология. Прил.: грипп А / H1N1 2010. С. 3–8.

16. Жданов К.В., Львов Н.И., Мальцев О.В. и др. Грипп А(Н1N1) / California/04/2009: эпидемиология, клиническая картина и этиотропная терапия // Terra Medica 2010. № 4. С. 3–8.

17. Романцов М.Г., Киселев О.И., Сологуб Т.В. Этиопатогенетическая фармакотерапия ОРВИ и гриппа // Лечащий врач 2011. № 2. С. 92–96.

18. Эпштейн О.И., Дугина Ю.Л., Качанова М.В., Тарасов С.А., Хейфец И.А., Белопольская М.В.

Противовирусная активность сверхмалых доз антител к гамма-интерферону //Вестник Международной академии наук (Русская секция) 2008. № 2. С. 20–23.

19. Эпштейн О.И., Дыгай А.М., Шерстобоев Е.Ю. и др. Экспериментальное исследование фармакологических эффектов сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций / /Бюл. экспер. биол. 2008. Прил. № 2. С. 82–88.

20. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М., 2008. 336 с.

21. Степанищева Л.А., Сосновских И.В., Кучина Т.Ф., Кремер О.А., Кузин В.Ф., Кечина Д.М., Свиридова С.И. Опыт применения эргоферона для лечения острых респираторных заболеваний у пациентов трудоспособного возраста // Доктор. Ру. Специальный выпуск, 23–27 апреля 2012. С. 31–28.

22. Княжеская Н.П., Баранова И.А., Фабрика М.П., Белевский А.С. Новые возможности лечения и профилактики ОРВИ у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких // Атмосфера.

Пульмонология и аллергология 2012. № 3. С. 16–20.

23. Шестакова Н.В., Загоскина Н.В., Самойленко Е.В. и др. Эффективность и безопасность применения Эргоферона в комплексной терапии внебольничных пневмоний //Доктор.ру 2012. № 8(76). С. 44–47.

Об авторах / Для корреспонденции

Орлова Н.В. – д.м.н., профессор, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России, кафедра поликлинической терапии №2 лечебного факультета, Москва

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь