Современные подходы к лекарственной терапии больных метастатическим кастрационно-рефрактерным раком предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии, что связано с высокими показателями заболеваемости данной патологией во всем мире. Ежегодно в мире регистрируют более 900 тыс. новых случаев РПЖ. Основным методом лечения больных местно-распространенным и/или метастатическим РПЖ является гормональная терапия. Путем андрогенной депривации удается достичь стабилизации заболевания более чем у 90 % пациентов, но среднее время до прогрессирования после проведенной гормонотерапии больным метастатическим РПЖ составляет около 2 лет, затем пациенты, у которых наблюдается прогрессирование опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию т.н. кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). Распространенный КРРПЖ – не только прогностически неблагоприятное заболевание: он существенно ухудшает качество жизни больных. Косновным механизмам развития КРРПЖ относят интрапростатическую конверсию андрогенов, синтезируемых надпочечниками, в тестостерон, а также интратуморальный синтез андрогенов за счет повышенной экспрессии стероидогенных ферментов, таких как цитохром P450С17 (CYP17). В статье представлен обзор новых методов терапии больных КРРПЖ с применением химиотерапии 2-й линии препаратом кабазитаксел, терапии селективным ингибитором CYP17 абиратероном, суперселективнымантиандрогеномэнзалутамидом и вакцинотерапии сипулецелом-T и PROSTVAC.

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии, что связано с высокими показателями заболеваемости данной патологией во всем мире. Ежегодно в мире регистрируют более 900 тыс. новых случаев РПЖ. Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ сохраняются в США, Канаде и ряде стран Европы [1].

В Российской Федерации (РФ) заболеваемость РПЖ также неуклонно возрастает, в 2012 г. в РФ зарегистрировано 27 046 новых случаев РПЖ. По темпам прироста заболеваемости РПЖ занимает первое место, среднегодовой прирост в 2012 г. составил 9,83 %. Локализованный РПЖ диагностировали у 44,8 % больных, местнораспространенный – у 34,9 % пациентов, а лимфогенно-диссеминированный и метастатический РПЖ, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицировали у 18,5 % больных [2].

Гормональная терапия (ГТ) является основным методом лечения большинства больных местно-распространенным и/или метастатическим РПЖ. Имеющиеся в настоящее время методы андрогенной депривации, включающие медикаментозную (аналоги и антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона – ЛГРГ) или хирургическую (двусторонняя орхэктомия) кастрацию, обеспечивают ответ примерно 90 % больных в 1-й линии терапии РПЖ [3]. Однако с течением времени у большинства пациентов развивается резистентность к ГТ 1-й линии, проявляющаяся увеличением числа и размеров опухолевых очагов с нарастанием уровня сывороточного простатспецифического антигена (ПСА) [4], что может быть обусловлено интратуморальным синтезом дигидротестостерона из стероидов предшественников [5, 6]. Среднее время до прогрессирования заболевания после проведенной ГТ больным метастатическим РПЖ составляет около 2 лет [7]. Последующее применение кетоконазола (препарат, ингибирующий синтез андрогенов) или антагонистов андрогеновых рецепторов (АР) 1-го поколения (флутамид, бикалутамид, нилутамид) в ряде случаев приводит к снижению уровня сывороточного ПСА, но ответ на данную терапию, как правило, непродолжителен. Ранее на этом этапе развития РПЖ называли гормонорефрактерным или андрогеннезависимым, и несмотря на низкую эффективность, лечение ограничивалось цитотоксической химиотерапией – ХТ [8]. Только в 2004 г. было доказано, что ХТ с применением таксанов достоверно улучшает показатели выживаемости данной когорты больных [9–11].

В настоящее время стало очевидным, что прогрессирование заболевания – процесс, зависимый от андрогенов и, следовательно, чувствительный к гормональным воздействиям. Согласно данным исследований, даже при кастрационном уровне тестостерона в сыворотке крови (< 50 нг/дл) сигнальный путь АР остается активным в опухолевых клетках и продолжает играть роль в их пролиферации [12].

Пациенты, у которых наблюдается прогрессирование опухолевого процесса на фоне сохраняющегося кастрационного уровня тестостерона, переходят в стадию т.н. кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ). Распространенный КРРПЖ является не только прогностически неблагоприятным заболеванием, но и существенно ухудшает качество жизни больных [13].

Критерии КРРПЖ, огласно современной концепции [14]:

Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (тестостерон < 50 нг/дл либо < 1,7 нмоль/л).

Три последовательных повышения уровня ПСА с интервалом > 1 недели, при росте маркера > 50 % от минимального значения, достигнутого в процессе терапии (надира ПСА) и уровне ПСА > 2 нг/мл.

Рост ПСА, клиническое или радиологическое прогрессирование заболевания, несмотря на проводимую ГТ.

Отсутствует эффект отмены антиандрогенов на протяжении ≥ 4 недель при терапии флутамидом и ≥ 6 недель при терапии бикалутамидом в случае проведения ГТ в режиме максимальной андрогеновой блокады.

В настоящее время в рекомендациях Европейской ассоциации урологов 2014 г. последний пункт более не является обязательным для регистрации кастрационной рефрактерности [14].

Радиологическую оценку производят с использованием критериев RECIST и PCWG2, согласно которым прогрессированием заболевания считают появление ≥ 2 новых неизмеряемых очагов в костях, по данным сканирования костей, или увеличение размеров суммы диаметров измеряемых опухолевых очагов ≥ 20 % от исходных размеров, либо появление новых очагов [15].

Установлено, что при ра...

А.Д. Каприн, Б.Я. Алексеев, К М. Нюшко, А.С. Калпинский