Современные подходы к профилактике тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с помощью прямого ингибитора тромбина дабигатрана

В статье рассматриваются результаты выполненных в последние годы клинических исследований и промежуточные результаты продолжающихся исследований, которые подтверждают эффективность и безопасность дабигатрана у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Представлены полученные к настоящему времени данные о клиническом применении специфического антидота дабигатрана идаруцизумаба.

На протяжении последних десятилетий одним из основных направлений современной медицины является разработка и внедрение в клиническую практику новых пероральных антикоагулянтов (НПАК), которые бы имели предсказуемые фармакологические характеристики, слабое взаимодействие с пищевыми и лекарственными веществами, применялись в фиксированных дозировках и не требовали регулярного лабораторного контроля показателей свертывания крови. Применение препаратов, обладающих такими характеристиками и благоприятным соотношением риска и пользы, способствовало бы увеличению приверженности пациентов к терапии, улучшению качества их жизни и снижению затрат на лечение.

\Дабигатран назначается перорально в виде пролекарства дабигатрана этексилата, который в процессе гидролиза под действием циркулирующих в плазме крови эстераз быстро и полностью превращается в активный метаболит дабигатран. Дабигатран связывается с активным центром молекулы тромбина гидрофобными связями, благодаря чему становится невозможным превращение фибриногена в фибрин, т.е. блокируется заключительный этап каскада коагуляции и образования тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов [1, 2, 4]. Максимальный антикоагулянтный эффект дабигатрана достигается в течение 2 ч после приема внутрь. В отличие от АВК дабигатран обеспечивает эффективную, прогнозируемую и обратимую антикоагуляцию с низким потенциалом межлекарственного взаимодействия и отсутствием взаимодействия препарата с пищей [1, 3, 4].

Антикоагулянтный эффект дабигатрана при применении в фиксированной дозировке не требует регулярного лабораторного контроля [1–3, 8–10]. Контроль антикоагулянтной активности дабигатрана требуется при угрожающих жизни кровотечениях, необходимости экстренной операции, в случаях передозировки препарата. С этой целью можно использовать тесты для количественного определения концентрации прямых ингибиторов тромбина в плазме крови (Hemoclot thrombin inhibitor), обладающие высокой чувствительностью и специфичностью. Для оценки антикоагулянтного эффекта препарата также возможно использование стандартных коагуляционных тестов. Активированное частичное тромбопластиновое время при значениях, превышающих норму более чем в 2 раза, или значительное увеличение тромбинового времени при приеме дозы дабигатрана более 12 ч назад свидетельствуют о повышенном риске развития кровотечений [1, 8].

Геморрагические осложнения представляют важнейшую проблему при длительной АКТ. Внедренные в практику НПАК имеют благоприятное соотношение риска и пользы, но, как и все лекарственные средства, оказывают ряд побочных эффектов, среди которых самым опасным является кровотечение. Поэтому при принятии решения о профилактике тромбоэмболических осложнений (ТЭО) необходимо оценить соотношение риска развития инсульта и кровотечений, особенно внутричерепных [11—13].

По данным мета-анализа C.T. Ruff и соавт., включавшего результаты исследований III фазы (78 517 пациентов), применение НПАК в среднем в 2 раза безопаснее варфарина в отношении риска развития внутричерепных кровотечений (относительный риск — ОР 0,48 при 95% доверительном интервале — ДИ от 0,39 до 0,59; p<0,0001) [14]. В мета-анализе A. Majeed и соавт. (2013), включавшем 27 419 больных, принимавших дабигатран или варфарин, было показано, что при применении дабигатрана чаще отмечались желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК), при применении варфарина — внутричерепные. Тяжелое кровотечение в группе дабигатрана чаще развивалось у больных старших возрастных групп, имевших нарушение функции почек, принимавших нестероидные противовоспалительные препараты. Смертность вследствие больших кровотечений при использовании дабигатрана была более низкой, чем при применении варфарина (9,1 и 13,0% соответственно; p=0,057) [15].

Как сообщают в своей работе R. Berger и соавт. [12], кровотечения, вызванные дабигатраном, имели более благоприятное клиническое течение, ассоциировались с более короткой продолжительностью пребывания больных в стационаре по сравнению с кровотечениями при приеме варфарина.

Тщательное обследование пациентов перед назначением АКТ, включая клинический и биохимический анализы крови, оценка риска кровотечений, выявление и коррекция модифицируемых факторов риска (ФР) позволяют значительно снизить риск кровотечений. Оценка риска кровотечений по шкале HAS-BLED должна проводиться у всех больных перед началом антитромботической терапии (АТТ).

Одной из первоочередных задач современной АКТ является разработка антидотов к НПАК. Дабигатран — первый НПАК, для которого существует специфический антидот идаруцизумаб (в РФ не зарегистрирован), созданный учеными фармацевтической компании «Берингер Ингельхайм». Препарат представляет собой фрагмент гуманизированного антитела, или Fab, разработанный как специфический антидот к дабигатрану [16—19]. Идаруцизумаб связывается только с молекулами дабигатрана, нейтрализуя их антикоагулянтный эффект без ...

Савина Н.М.