Современные подходы к системному лекарственному лечению метастазов в кости злокачественных опухолей

Обзор посвящен анализу эффективности современной терапии костных метастазов. Сравниваются препараты группы бисфосфонатов, золендроновой кислоты и деносумаб.
Приведены результаты клинических исследований пациентов с раком молочной железы, легкого, простаты. Описывается ряд крупных исследований, подтвердивший не меньшую эффективность препарата при многих злокачественных опухолях, а также его преимущество по сравнению с золендроновой кислотой в профилактике костных осложнений и улучшении качества жизни пациентов при раке молочной железы, предстательной железы и легкого.

При злокачественных опухолях нередко возникают нарушения минерального обмена и структуры костей. К наиболее тяжелым осложнениям опухолевого процесса относятся метастазы в кости, которыми страдают до 1,5 млн человек в мире, при этом погибают ежегодно до 500 тыс. Нередко возникают такие нарушения, как остеопороз и гиперкальциемия. Эти поражения утяжеляют течение болезни, создают угрозу жизни пациента, ухудшают ее качество и увеличивают стоимость лечения. Наиболее часто кости поражаются при таких опухолях, как рак молочной железы (РМЖ) и рак предстательной железы до 75 %, немелкоклеточный рак легкого 40 %, а также при раке щитовидной железы, мочевого пузыря, почки, неходжкинских лимфомах и множественной миеломе [1]. Продолжительность жизни больных костными метастазами определяется наличием других органных метастазов и чувствительностью опухоли к специфическому противоопухолевому лечению. Остеопороз может возникать на фоне противоопухолевой терапии. В этом случае используется термин CTIBL (cancer treatment induced bone loss – снижение костной массы, обусловленное противоопухолевым лечением).

Нормальное костеобразование или ремоделирование костей происходит на протяжении всей жизни человека: остеокласты резорбируют, а остеобласты формируют новую костную ткань.

Патофизиологический механизм костного метастазирования одинаков при всех злокачественных новообразованиях и связан с усилением остеокластогенеза и костной резорбции. Три белка, относящихся к семейству туморнекротического фактора: RANK, RANK-лиганд (RANKL) и OPG (остеопротегерин), образуют сигнальный путь и отвечают за остеокластогенез, костную резорбцию и нормальное ремоделирование костей [2]. Рецептор RANK экспрессируется остеокластами костного матрикса; RANKL и OPG – остеобластами. RANKL соединяется с рецептором RANK и активирует его, после чего через систему сигнальных путей TRAF рецепторы RANK активируют ряд ядерных факторов, в первую очередь транскрипционный фактор Каппа-В (NFkB), отвечающий за созревание, функционирование и выживание остеокластов. В результате запускается процесс костной резорбции.

В норме OPG связывает часть RANK-лигандов, играя роль «ловушки» для них. Тем самым регулируется активность остеокластов и процесс костной резорбции, происходит повышение плотности костей или репарация [3].

При метастазах в кости злокачественных опухолей существует теория «порочного круга». Опухолевые клетки, попадая в кость гематогенным путем, закрепляются в ней и начинают создавать благоприятное микроокружение, вырабатывая ряд ростовых факторов и биологически активных веществ [4]. Главный среди них – паратгормоноподобный пептид. Эти вещества усиливают экспрессию RANKL, происходит активация рецепторов RANK и ядерного фактора NFkB, что ведет к усилению костной резорбции. В результате выделяются биологически активные вещества, ростовые факторы и ионизированный кальций, которые усиливают пролиферацию опухолевых клеток и рост метастазов. Круг замыкается [5].

У больных с костными метастазами могут возникать различные осложнения – т. н. события, связанные со скелетом или костные осложнения (skeletal related event – SRE). К ним относятся: 1) патологические переломы, в т. ч. позвоночника с компрессией позвонков; 2) компрессия спинного мозга; 3) появление или усиление болевого синдрома; 4) необходимость проведения паллиативных оперативных вмешательств или лучевой терапии; 5) гиперкальциемия [6, 7].

Для лечения костных метастазов используется мультидисциплинарный подход, который включает специфическое противоопухолевое лечение – химио- и/или гормональную, лучевую терапию, хирургические пособия, анальгетики и т. н. остеомодифицирующие агенты.

Препараты группы бисфосфонатов (БФ) – первые остеомодифицирующие агенты – применяютс...

Л.В. Манзюк