Современные подходы к терапии муковисцидоза

01.03.2012
1194

1 Научно-клинический отдел муковисцидоза медико-генетического научного центра РАМН, Москва; 2 ГУЗ ЯО “Детская клиническая больница № 1”, Ярославль

В статье представлены основные направления в лечении муковисцидоза, как традиционные с хорошо доказанной эффективностью в отношении выживаемости больных и сохранения легочной функции, так и новейшие технологии, направленные на оптимизацию антибактериальной и противовоспалительной терапии, фармакологическое моделирование ионного транспорта, восстановление функции белка – трансмембранного регулятора муковисцидоза.

Муковисцидоз (МВ) – наследственное заболевание, характеризующееся полиорганными нарушениями с преимущественным поражением бронхолегочной системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В последние годы в развитых странах достигли существенного прогресса в терапии больных МВ, что позволило перевести это заболевание из патологии детского возраста со 100 %-ной летальностью в разряд хронических болезней взрослых. Это стало возможным благодаря ранней диагностике и правильной организации медицинской помощи [1].

Централизованная помощь специалистов привела к улучшению показателей выживания и превысила 40-летний возраст в европейских странах. В то же время следует признать замедление темпов роста выживаемости больных во многих развитых странах, несмотря на множество эффективных терапевтических стратегий, оптимизацию антибиотикотерапии [2, 3]. Возможности такого преодоления связывают с общепопуляционным неонатальным скринингом и ранним назначением противовоспалительной и антибактериальной терапии, внедрением жестких мер инфекционного контроля как внутри, так и вне центров МВ. Оптимизация медицинской помощи больным МВ связывается и с созданием специальных регистров пациентов для обеспечения достоверной статистической оценки дальнейшего развития и тенденций в показателях заболевания, эпидемиологической ситуации в регионах, сравнения качества оказания помощи в различных центрах и странах [4].

Выживаемость больных, наблюдавшихся в Московском центре МВ с 2000 по 2010 г., составляет 35,7 года [5]. Здесь сосредоточены наиболее квалифицированные кадры, накоплен богатейший практический опыт; наилучшим образом в России организовано лекарственное обеспечение. Выживаемость больных МВ в целом по России остается существенно ниже европейских показателей.

Сравнение объема и характера базисной терапии с таковыми европейских центров, демонстрирующих более высокую выживаемость больных, позволяет выявлять основные тенденции и слабые стороны в стратегии лечения МВ. Такой анализ был проведен в Ярославском центре МВ, где в 2006 г. был создан регистр больных МВ, включивший 53 пациента, наблюдавшихся с 1990 по 2011 г. Регистр позволил рассчитать основные эпидемиологические показатели: средний возраст больных – 12,9 года, число пациентов старше 18 лет – 22,7 %, средние сроки постановки диагноза – 3,2 года. Медиана выживаемости пациентов на начало 2012 г. составила 26,8 года. Данные по ключевым терапевтическим позициям сравнивались с таковыми, опубликованными Европейским обществом муковисцидоза “ECFS Patient Registry Report 2007 data” (см. рисунок).

Рисунок.

Охват больных заместительной терапией панкреатическими ферментами соответствует числу лиц с недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы (92,7 %), что обеспечивает клиническую компенсацию, подтвержденную отсутствием стеатореи и симптомов мальабсорбции со стороны ЖКТ. Низкий нутритивный статус больных МВ во многом определяет тяжесть течения заболевания и прогноз, поэтому заместительная терапия микрогранулированными панкреатическими ферментами с рН-чувствительной оболочкой наряду с высококалорийной диетой составляет основу базисной терапии МВ [6].

Заболевание легких оказывает наиболее выраженное влияние на прогноз, поэтому оптимизация антибактериальной терапии продолжает оставаться одной из наиболее приоритетных задач и в настоящее время. Кроме того, с течением времени существенно изменяются эпидемиологические показатели микробиологии дыхательных путей. Это связано как с увеличением возраста пациентов, агрессивной ранней антибактериальной терапией, расширением использования ингаляционных препаратов, так и с эволюцией самих патогенов. Особенности фармакокинетики антибактериальных препаратов, обусловленные ускоренным метаболизмом в печени, увеличением системного клиренса, их низкая биодоступность при МВ стимулировали разработку ингаляционных форм препаратов, позволяющих достигать высоких концентраций в бронхиальном дереве [1]. Более десяти лет широко применяют тобрамицин и колистиметат натрия, которые используют как для ранней эрадикации, так и для лечения хронической инфекции, обусловленной Pseudomonas aeruginosa [7–9]. Сегодня спектр ингаляционных антибиотиков стремительно расширяется. В 2010 г. получил одобрение FDA (Food and Drug Administration) к применению азтреонам в виде аэрозоля [10]. Заканчиваются клинические испытания ингаляционного ципрофлоксацина и липосомального амикацина [11, 12]. Вторая фаза исследований новой формы левофлоксацина для аэрозольного применения, проведенных во многих центрах США, завершилась регистрацией препарата [13].

В России использование ингаляционных антисинегнойных антибиотиков в силу проблем регионального медикаментозного обеспечения в подавляющем большинстве центров не соответствует числу больных хронической инфекцией, обусловленной P. aeruginosa и обеспечивает не более трети потребности. Между тем стратегия антибактериальной терапии для больных МВ имеет первостепенное значение, что требует концентрации усилий врачей и общественных, в т. ч. родительских, организаций на этой проблеме.

Единственным общепризнанным этиотропным лекарственным средством с доказанной эффективностью в отношении состава желчных кислот и их экскреции является урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Существенно более широкое применение препаратов УДХК в России объясняется иными критериями ее назначения. Согласно большинству международных рекомендаций, УДХК показана после обнаружения двух или более эпизодов последовательного повышения уровня трансаминаз [14]. Мы придерживаемся тактики ряда ведущих ученых более раннего назначения препарата даже в отсутствие клинико-лабораторных признаков поражения печени [15]. Показанием к применению УДХК в дозе 20 мг/кг/сут является обнаружение первых ультразвуковых признаков холестаза, а именно: повышения эхогенности паренхимы печени. Основанием для этого явилось обнаружение в ходе комплексного обследования 110 детей с МВ, включая 32 детей с циррозом печени, не только холеретических и холекинетических свойств, но и цитопротективного и антиоксидантного действия УДХК [16]. Цирроз печени, согласно региональному регистру, диагностирован у 9,4 % больных, что даже несколько больше, чем в зарубежных странах (6–8 %). Это требует дальнейшего поиска причин отсутствия ожидаемого превентивного эффекта УДХК в отношении формирования цирроза печени, несмотря на наблюдаемый нами и описываемый в литературе обратимый (под влиянием терапии) характер таких изменений, как жировой гепатоз и холестаз [17].

Не менее значимым компонентом заболевания дыхательных путей при МВ является бурная воспалительная реакция организма, которая по своему повреждающему действию на легочную ткань может превосходить инфекцию [18]. Основными препаратами, способными подавлять чрезмерный воспалительный ответ, являются глюкокортикостероиды, высокие дозы нестероидных противовоспалительных средств, макролиды. Системные кортикостероиды назначают при тяжелом течении основного заболевания среди больных с выраженной дыхательной недостаточностью, частыми обострениями, при стабильно высоком уровне маркеров воспаления, а также при неэффективности традиционной терапии персистирующей бронхиальной обструкции [1]. Длительная терапия кортикостероидами лимитирована серьезными побочными эффектами, включающими диабет и проблемы роста.

В настоящее время в Московском отделении Российского центра более 50 детей с МВ в возрасте от 2 до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3–0,5 мг/кг/сут через день). Интермиттирующий режим дозирования позволяет избегать известных нежелательных явлений и при длительном применении (некоторые дети получают преднизолон более 12 лет) удалось стабилизировать, а в ряде случаев улучшить функциональные и клинические показатели больных [19]. Ингаляционные кортикостероиды способны минимизировать системные нежелательные явления, отмечающиеся при пероральном приеме преднизолона. Лечение в целом хорошо переносилось, не влияло на содержание кортизола в моче и крови, не вызывало снижения надпочечникового резерва или увеличения частоты респираторных эпизодов. Однако данные об эффективности ингаляционных кортикостероидов в отношении эндобронхиального воспаления и легочной функции при МВ противоречивы [20, 21]. Так, в исследовании I.M. Balfour-Lynn и соавт. (2006) шестимесячное применение флутиказона не выявило различий в изменении функциональных показателей, необходимости проведения курсов антибактериальной терапии, потребности в бронходилататорах по сравнению с плацебо. Общим положительным результатом практически всех исследований была клиническая эффективность у пациентов с доказанной бронхиальной гиперреактивностью [21].

В работах M.W. Konstan и соавт. было показано, что использование высоких доз ибупрофена, способного ингибировать миграцию нейтрофилов в очаге воспаления, замедляет падение легочной функции, улучшает балльную оценку рентгенологических показателей [18]. Однако его применение ограничено узким терапевтическим окном и риском развития нежелательных явлений. Кроме того, клиническая выгода была отмечена только среди больных в возрастном диапазоне от 5 до 12 лет с легким поражением респираторного тракта.

Включение в базисную терапию макролидов в субтерапевтических дозах, в частности кларитромицина и азитромицина, продиктовано их противовоспалительным и иммуномодулирующим действиями, которые связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкина-8 (ИЛ-8), ингибировать синтез альгината, способствовать проникновению фторхинолонов внутрь микробной клетки, ингибировать факторы вирулентности P. aeruginosa, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикостероидов [23–25]. Как показали наши многолетние клинические наблюдения и специальные исследования, макролиды в интермиттирующем режиме рекомендуются всем больным МВ с хронической синегнойной инфекцией [26]. Возвращаясь к данным регионального регистра, ограничения использования азитромицина с противовоспалительной целью авторы объясняют низкой приверженностью лечению в связи с отсутствием быстрого, субъективно отчетливо ощутимого эффекта.

Секреторный ингибитор лейкоцитарной протеазы (SLPI) и α1-антитрипсин (α1-АТ) – два эндогенных ингибитора сериновых протеаз, инактивирующих нейтрофильную эластазу, которая в высоких концентрациях присутствует при МВ в мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) [27–29]. Аэрозольное введение α1-АТ подавляло нейтрофильную эластазу в ЖБАЛ и восстанавливало антинейтрофильную активность эластазы [30, 31]. Однако исследование второй фазы, в котором оценивалась клиническая эффективность и безопасность аэрозольного трансгенного α1-АТ, не показало никакого влияния на легочную функцию [32].

Пентоксифиллин – коронарный вазодилататор, может быть полезеным при МВ, т. к. отмечено его воздействие на нейтрофилы путем блокирования ФНО-α и ИЛ-1α (макрофагальные цитокины, являются хемоаттрактантами нейтрофилов и индукторами ИЛ-8).

Муколитическая терапия является неотъемлемой составляющей базисной терапии, направленной на эффективное очищение бронхиального дерева от вязкого секрета при МВ. В России широко используются тиолы, амброксола гидрохлорид, физиологический раствор. Однако лидирующие позиции безусловно занимает генно-инженерный муколитик дорназа альфа [33]. Выраженный муколитический эффект препарата дополняется способностью подавлять воспалительный процесс в дыхательных путях, препятствуя росту числа нейтрофилов и уровня ИЛ-8 в ЖБАЛ, уменьшать число обострений и регресс легочной функции [34, 35]. О его широком применении свидетельствуют также данные цитируемого нами регионального регистра.

Высокий процент использования дорназы альфа (89,5 %) связан с его высокой доступностью за счет средств федерального бюджета. Нежелательные явления в виде бронхоспазма исключительно редко являются причиной отмены препарата. Положительный опыт применения дорназы альфа среди детей с 2-месячного возраста в Российском центре МВ и данные литературы позволяют расширить возрастные рамки применения препарата и использовать его для больных, выявленных в ходе неонатального скрининга [36]. Столь широкое и раннее назначение дорназы альфа позволит в дальнейшем оценить эффективность длительного применения рекомбинантной DNase в отношении уменьшения деградации легочной функции, профилактики колонизации синегнойной инфекции, уменьшения числа обострений по сравнению с результатами в центрах, где дорназа альфа не находит столь широкого применения (в ряде стран Запада его получают около 40 %).

Все более широкое распространение в последнее время у нас получает ингаляционное применение гипертонического раствора хлорида натрия. Его действие направлено на улучшение гидратации обезвоженной слизи, а следовательно, облегчение клиренса бронхиального дерева [37]. Третья фаза исследований в Австралии показала его благоприятное воздействие на функцию легких.

Бронхолитические препараты в составе базисной терапии, согласно Регистру больных Ярославского региона, применяются существенно реже по сравнению с европейскими центрами [38]. Нередко наша тактика базируется на использовании бронхолитиков только больными с обратимым компонентом обструкции или больными, которые дают субъективное улучшение бронхиальной проходимости после ингаляции β2-агониста короткого действия [22].

Сравнение терапевтических стратегий в различных центрах и странах нам представляется чрезвычайно полезным, т. к. при выявлении тревожных тенденций это способствует созданию алгоритмов действий в определенных клинических ситуациях, помогает улучшать систему помощи больным МВ, вырабатывать необходимые консенсусные решения и рекомендации.

МВ стал одним из первых заболеваний, при котором начались разработки в области генной терапии. Наиболее вероятной тканью-мишенью является респираторный эпителий. Разрабатывается несколько систем переноса генов – эффективных векторов: рекомбинантный аденовирусный вектор, аденоассоциированные вирусные векторы (парвовирусы), катионный липидный комплекс (липосомы). Надежды, связанные с генотерапией, не оправдались в связи с низким уровнем переноса генной конструкции в эпителиальные клетки, невысоким уровнем и преходящим характером экспрессии гена, развитием иммунного ответа на белок вектора, а также развитием как местных, так и системных воспалительных реакций [33].

Поиск молекул, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного белка CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductase regulator), представляется более перспективным. Фармакологическое моделирование ионного транспорта возможно с использованием т. н. корректоров и потенциаторов [39, 40].

Корректоры – лекарственные вещества (4-фенилбутират/генистин, аналог силденафила-КМ11060, куркумин, VX-809,VX-661), позволяющие мутантному белку CFTR проходить через систему внутриклеточного качественного контроля и занимать правильное расположение на апикальной мембране (мутации II класса). Препарат VX-809, представляющий собой биодоступный при пероральном приеме F508del-корректор, прошел вторую фазу плацебо-контролируемого исследования в группе пациентов, гомозиготных по мутации F508del. В результате был продемонстрирован рост трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР), активности и снижения хлоридов в потовой жидкости в группе, получавшей препарат.

Мишенью для потенциаторов являются молекулы мутантного белка CFTR, располагающиеся в апикальной мембране. Действие потенциаторов (генистин,VX-770) направлено на восстановление (активацию) функции ионного канала, образованного мутантным белком CFTR (мутации III–IV классов). Многообещающий потенциатор VX-770 прошел клинические испытания больных – носителей мутации G551D. Повышение функциональной активности CFTR оценивалось по концентрации хлоридов в потовой жидкости и разности назальных потенциалов. В исследовании Strive с участием 83 пациентов помимо восстановления разности назальных потенциалов и хлоридов пота был продемонстрирован прирост объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) на 17 %, снижение риска обострений на 55 % и улучшение нутритивного статуса. Эффект может быть усилен комбинацией с корректором для II класса мутаций, таким как VX-809. Логика такой комбинации понятна: белок CFTR перемещается к апикальной поверхности эпителиальной клетки и затем активируется потенциатором.

Для пациентов, имеющих нонсенс-мутации (мутации I класса), требуются вещества, способствующие “прочитыванию” стоп-кодонов в CFTR-mRNA и предотвращению преждевременной терминации синтеза молекулы белка. В общей популяции больных МВ нонсенс-мутации встречаются в 10 % случаев. В Израиле этот тип мутаций обусловливает большинство случаев МВ. Аминогликозидные антибиотики были первыми препаратами, продемонстрировавшими in vitro восстановление продукции белка МВТР. Назальная инстилляция гентамицина показала достоверное улучшение базальной разности потенциалов и секреции хлоридов по сравнению с группой плацебо [41]. Однако этот результат был строго специфичен для больных с мутациями I класса. В этом исследовании преобладала т. н. еврейская мутация W1282X. В контрольной группе больных, гомозигот по мутации F508del, подобных изменений получено не было. I. Sermet-Gaudelus и соавт. сообщили о сходных результатах системного применения гентамицина для шести из девяти пациентов – носителей мутации Y122X [42]. Однако в обоих исследованиях были пациенты, которые не ответили на терапию гентамицином. Ответ на гентамицин был обнаружен только у пациентов с высоким уровнем транскриптов [43].

В настоящее время активно исследуется молекула PTC124 (аталурен), способствующая считыванию преждевременно усеченных кодонов в CFTR РНК. В отличие от гентамицина она не обладает антибактериальной активностью и биодоступна при пероральном приеме. Во второй фазе клинических исследований продемонстрировано достоверное изменение транспорта хлоридов, оцениваемое по изменению разности назальных потенциалов у половины больных [44]. Эти изменения были сопряжены со скромным, но достоверным улучшением легочной функции и прибавкой массы тела. Результаты недавнего 12-недельного исследования аталурена (РТС124) у 19 пациентов – носителей минимум одной нонсенс-мутации показали времязависимое повышение активности МВТР, улучшение клинико-функциональных показателей и хорошую переносимость [45].

Секреция хлоридов не ограничивается МВТР. В отсутствие его функции альтернативой является кальций-зависимый хлорный канал. Два препарата в настоящее время находятся в процессе клинического исследования: дефуназол, стимулирующий секрецию хлоридов [46], и Ланковутид (Moli1901), демонстрирующий улучшение разности назальных потенциалов при нанесении на слизистую оболочку носа [47]. Помимо исправления дефекта ионного транспорта за счет усиления секреции хлоридов через Са-активируемые хлорные каналы дефуназол ингибирует абсорбцию натрия, воздействуя на эпителиальные Na-каналы, стимулирует усиление частоты биения ресничек. Результаты исследования TIGER-1 демонстрировали также и статистически значимое улучшение ОФВ1 от исходного уровня в группе дефуназола по сравнению с плацебо.

Новые терапевтические стратегии, основанные на понимании функции хлорного канала и белка CFTR, продолжают развиваться. Улучшение клинического статуса выживаемости больных МВ – безусловно результат не только понимания молекулярного механизма МВ, но и развития терапевтических стратегий, основанных на понимании естественных причин болезни. Цели лечения МВ – респираторная инфекция, воспаление, мукоцилиарный клиренс, нутритивный статус, уменьшение обострений, состояния, напрямую связанные с легочной функцией.

Список литературы

1. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Шерман В.Д. и др. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. М., 2011. С. 64–5.

2. CF Foundation Patient Registry 2007 (ECFS Patient Registry Report 2007 data).

3. Dodge JA, Lewis PA, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947–2003. Eur Respir J 2007;29:522–26.

4. Döring G, Hoiby N, for the Consensus Study Group. Early intervention and prevention of lung disease in cystic fibrosis: a European consensus. J Cyst Fibros 2004;3:67–91.

5. Красовский C.А., Черняк А.В., Амелина Е.Л. и др. Survival analysis of cystic fibrosis patient in Moscow region of Russia in 2000–2010. Abstr.372; J Cyst. Fibr 2011;10(1):95.

6. Sinaasappel M, Stern M, Littlewood J, et al. Nutrition in patient with cystic fibrosis: a European Consensus. J Cyst Fibros 2002;1:64.

7. Hodson M, Duncan G, Bush A. Cystic fibrosis. Third ed. by London: Edward Arnold (Publishers) Ltd, 2007:477.

8. Gibson RL, Emerson J, Mayer-Hamblett N, et al. Duration of treatment effect after tobramycin solution for inhalation in young children with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2007; 42:610–23.

9. КапрановН.И., КаширскаяН.Ю., РадионовичА.М., АмелинаЕ.Л., ЧучалинА.Г. идр. Клиническое значение специальной аэрозольной формы тобрамицина в лечении хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом // Пульмонология 2008 № 3. С. 20–6.

10. Retsch-Bogart GZ, Quittner A, Montgomery AB, et al. Phase 3 trial (AIR-CF1) measuring improvement in respiratory symptoms in patients with cystic fibrosis (CF) following treatment with aztreonam lysine for inhalation (AZLI). Pediatr Pulmonol 2007;42(30):310.

11. FDA Grants Orphan Drug Status to Ciprofloxacin Dry Powder Inhaler for the Treatment of Cystic Fibrosis: http://insciences.org/article.

12. Meers P, Neville M, Malinin V, et al. Biofilm penetration, triggered release and in vivo activity of inhaled liposomal amikacin in chronic Pseudomonas aeruginosa lung infections. JAntimicrob Chemother 2008;61(4):859–68.

13. Geller DE, Flume PA, Staab D, et al. Levofloxacin Inhalation Solution (MP-376) in Patients with Cystic Fibrosis with Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med 2011;183(11):1510–16.

14. Cystic Fibrosis in children and adults. The Leeds Method of Management. November 7, 2008, StJames's University Hospital, UK.

15. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей: Дисс. канд. мед. наук. М., 2001.

16. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом. Дисс. докт. мед. наук. М., 2001.

17. Dondos V, Westaby D. Liver, biliary and pancreatic disease. Cystic Fibrosis, Third edition, Edited by Hodson M, Geddes D, Bush A. London, 2007:225–35.

18. Konstan MW, Berger M. Infection and inflammation of the lung in cystic fibrosis. In: Davis PB,editor. Cystic fibrosis. New York: Marcel Dekker Inc, 1993.

19. Капранов Н.И., Передерко Л.В., Каширская Н.Ю., Пухальский А.Л., Толстова В.Д., Шмарина Г.В. Системные и ингаляционные кортикостероиды в комплексном лечении бронхолегочных поражений у детей с муковисцидозом // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского 2009. № 1. С. 60–8.

20. van Haren EHJ, Lammers JWJ, Festen J, et al. The effects of the inhaled corticosteroid budesonide on lung function and bronchial hyperresponsiveness in adult patients with cystic fibrosis. RespMed 1995;89:209–14.

21. Balfour-Lynn IM. Multicenter randomised controlled trial of withdrawal of inhaled corticosteroids in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1356–62.

22. Patrick A. Flume, Brian P, O’Sullivan, Karen A, Robinson, et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:957–69.

23. Bush A. Rubin BK. Macrolides as biologic response modifiers in cystic fibrosis and bronchiectasis. Semin Resp Crit Care Med 2003;24:737–47.

24. Equi A. Balfour, Lynn I, Bush A. Rosenthal M. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomized, placebo-controlled crossover trial. Lancet 2002;360:978–84.

25. Saiman S, Marshall BC, Meyer-Hamblett N, et al. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:1749–56.

26. РадионовичА.М., КаширскаяН.Ю., КапрановН.И. Длительноеприменениемакролидовприхроническойсинегнойнойинфекцииубольныхмуковисцидозом // Consilium medicum. Частныевопросыпедиатрии 2006. Т. 8. № 1. С. 68–72.

27. McElvaney NG, Hubbard RC, Birrer P, et al. Aerosol α1-antitrypsin treatment for cystic fibrosis. Lancet 1991;4:337–92.

28. McElvaney NG, Doujaiji B, Moan MJ, et al. Pharmacokinetics of recombinant secretory leukoprotease inhibitor aerosolised to normals and individuals with cystic fibrosis. Am Rev Respir Dis 1993;148:1056–60.

29. Vogelmeier C, Gillissen A, Buhl R. Use of secretory leukoprotease inhibitor to augment lung antineutrophil elastase activity. Chest1996;110:261–66.

30. Martin SL, Downey D, Bilton D, et al. Safety and efficacy of recombinant alpha1-antitrypsin therapy in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 2006;41:177–83.

31. Griese M, Latzin P, Kappler M, et al. α1-antitrypsin inhalation reduces airway inflammation in cystic fibrosis patients. Eur Respir J 2007;29:240–50.

32. Brennan S. Revisiting α1-antitrypsin therapy in cystic fibrosis: can it still offer promise? EurRespirJ 2007;29:229–30.

33. Гинтер Е.К., Капранов Н.И., Н.В.Петрова и др. Муковисцидоз / В кн. Генетикабронхолегочныхзаболеваний. М., 2010. C. 51–78.

34. Frederiksen B, Pressler T, Hansen A, Koch C. Effect of aerosolized rhDNase (Pulmozyme) on pulmonary colonisation in patients with cystic fibrosis. Acta Paediatr 2006;95:11.

35. Paul K, Rietschel E, Ballman M, et al. Effect of treatment with dornase alpha on airway inflammation in patients with cystic fibrosis. Bronchoalveolar lavage for the Evaluation of Anti-inflammatory Treatment Study Group. AmJRespirCritCareMed 2004;169:719–25.

36. Богданова Т.А., Каширская Н.Ю., Толстова В.Д., Капранов Н.И. Клиническая эффективность и безопасность пульмозима (дорназа альфа) у детей раннего возраста, больных муковисцидозом // Российский вестник перинатологии и педиатрии 2008. Т. 53. № 4. С. 35–42.

37. Donaldson SH. Bennett WD, Zeman KL, et al. Boucher RC. Mucus clearanceand lung function in cystic fibrosis with hypertonic saline. N Engl JMed 2006;354:241–50.

38. Hughes T, Clifton IJ, Peckham DG, et al. A retrospective study to assess the response to nebulised salbutamol during a period of stability in adult patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros 2006;5(1):44.

39. Proesmans M, Vermeulen F, De Boeck K. What's new in cystic fibrosis? From treating symptoms to correction of the basic defect. Eur J Pediatr 2008;167(8):839–49.

40. Kerem E. Mutation specific therapy in CF. Paediatr Respir Rev 2006;7:(1):166–69.

41. Wilschanski M, Yahav Y, Yaakov Y, Blau H et al. Gentamicin-induced correction of of CFTR function in patients with cystic fibrosis and CFTR stop mutations. N Engl J Med 2003;349:1433–41.

42. Sermet-Gaudilus I, Renouil M, Fajac A, et al In vitro prediction of stop codon suppression by intravenous gentamicin in patients with cystic fibrosis: a pilot study. BMC Med 2007;5:5.

43. Linde L, Boelz S, Nissim-Rafinia M, et al. Ninsense-mediated mRNA decay affects nonsense transcript levels and governs response of cystic fibrosis patients to gentamicin. J Clin Invest 2007;117:1–9.

44. Kerem E, Hirawat S, Armoni S, et al Effectiveness of PTC124 treatment of cystic fibrosis caused by nonsense mutations: a prospective phase II trial. Lancet 2008;372:719–27.

45. Wilschanski M, Miller LL, Shoseyov D, et al. Chronic ataluren (PTC124) treatment of nonsense mutation cystic fibrosis. Eur Respir J 2011;38(1):59–69.

46. Accurso F. The Tiger-1 clinical trial on denufosol in cystic fibrosis. Ped Pumonol 2008;31:191.

47. Grasemann H, Stehling F, Brunar H, et al Inhalation of moli1901 in patients with cystic fibrosis. Chest 2007;131:1461–66.

Об авторах / Для корреспонденции

Капранов Николай Иванович – доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза медико-генетического научного центра РАМН. e-mail: nikolay.i.kapranov@gmail.ru;
Ашерова Ирина Карловна – кандидат медицинских наук, заведующая отделением пульмонологии ГУЗ ЯО “Детская клиническая больница № 1”. e-mail: irina_asherova@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь