Современные подходы к ведению лютеиновой фазы в программе экстракорпорального оплодотворения

В статье обсуждается проблема недостаточности лютеиновой фазы (ЛФ) в циклах контролируемой стимуляции суперовуляции: причины и механизмы развития недостаточности ЛФ, влияние различных режимов поддержки ЛФ (препараты прогестерона, хорионического гонадотропина человека, эстрогенов, агониста гонадотропин-рилизинг гормона) на результаты программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Представлены данные о новом комбинированном режиме ведения ЛФ (препараты агониста гонадотропин-рилизинг гормона и микронизированного прогестерона). Обсуждается его эффективность в сравнении со стандартным режимом поддержки ЛФ и возможные механизмы влияния препаратов агониста гонадотропин-рилизинг гормона (эндометрий, эмбрион и желтое тело).

Повышение эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является актуальной задачей современной репродуктивной медицины. Но несмотря на многочисленные исследования в этой области, эффективность одной попытки ЭКО не превышает 30–40% [1]. В настоящее время в качестве одной из причин неудачи программы ЭКО предполагают потери на этапе имплантации эмбриона. Это связывают с тем, что методы ВРТ оказывают отрицательное влияние на раннее функционирование желтого тела в стимулированном цикле. Ведение лютеиновой фазы (ЛФ) является важным этапом программы (ЭКО), во многом определяющим ее результативность. Однако в настоящее время не разработан идеальный режим для поддержки ЛФ в циклах контролируемой овариальной гиперстимуляции.

ееееЛФ – это вторая фаза яичникового цикла, которая следует за овуляцией и продолжается до момента установления беременности или до начала менструации, если беременность не наступила. В естественном цикле ЛФ характеризуется образованием желтого тела после овуляции, которое вырабатывает стероидные гормоны, в том числе прогестерон и эстрадиол (E2). Если происходит имплантация, то в клетках синцитиотрофобласта и цитотрофобласта образуется хорионический гонадотропин человека (ХГч) [2]. Благодаря его достаточному количеству желтое тело, в норме существующее лишь около двух недель в течение каждого менструального цикла, не подвергается обратному развитию, увеличивается в размерах и остается функционально активным до 10–12 недель беременности. Синтез ХГч усиливается на 6–8-й день после оплодотворения, то есть с момента имплантации [2]. На ранних сроках ХГч стимулирует секреторную активность желтого тела, увеличивая секрецию прогестерона и эстрогенов. Прогестерон является ключевым гормоном, индуцирующим экспрессию многочисленных генов стромы и эпителия желез в эндометрии в течение секреторной фазы цикла и беременности. Прогестерон необходим для адекватной прегравидной трансформации эндометрия, успешной имплантации эмбриона и его последующего развития. Снижение количества и продолжительности секреции прогестерона желтым телом приводит к недостаточности ЛФ и неудачам имплантации.

В контексте ВРТ термин «поддержка ЛФ» используется для лекарственных препаратов, применение которых направлено на поддержание имплантации и повышение вероятности наступления беременности [3, 4].

Причины недостаточности ЛФ в циклах ЭКО. Недостаточность ЛФ может встречаться как в естественных циклах, так и после индукции суперовуляции у пациенток с бесплодием. В естественном цикле частота недостаточности ЛФ составляет около 8,1% [5]. Стимуляция суперовуляции в циклах ЭКО приводит к недостаточности ЛФ в большинстве случаев [6, 7]. Возможные причины формирования недостаточности ЛФ обсуждаются на протяжении более 2 десятилетий. Впервые о недостаточности ЛФ в программе ЭКО писал еще R. Edwards в 1980 г. [8]. Существовало несколько гипотез, пытающихся объяснить патофизиологические механизмы формирования недостаточности ЛФ, однако однозначного мнения по этому поводу до настоящего времени не существует. Сначала предполагали, что одной из возможных причин недостаточности ЛФ в программе ЭКО может быть аспирация и повреждение части клеток гранулезы во время трансвагинальной пункции (ТВП), что уменьшает продукцию прогестерона желтым телом [9, 10]. Однако это предположение не подтвердилось, так как было установлено, что аспирация преовуляторного ооцита в естественном цикле не приводила к нарушению синтеза гормонов ЛФ и не влияла на ее продолжительность [10]. Другой причиной недостаточности ЛФ в индуцированных циклах считают супрафизиологический уровень стероидных гормонов, выделяемых большим количеством желтых тел в начале ЛФ, которые ингибируют секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ), что приводит к нарушению стероидогенеза и нормального функционирования желтого тела на протяжении ЛФ [6, 9]. Также считают, что введение овуляторной дозы ХГч в стимулированных циклах может приводить к подавлению секреции ЛГ по механизму отрицательной обратной связи [7, 11]. Однако в более позднем исследовании было показано, что у женщин с нормальной овуляцией назначение ХГч в ЛФ естественного цикла не оказывало негативного влияния на секрецию ЛГ [12].

С внедрением в рутинную практику ВРТ аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) для предотвращения преждевременного пика ЛГ стали предполагать, что механизм формирования недостаточности ЛФ обусловлен действием агонистов ГнРГ в длинных протоколах стимуляции суперовуляции. Влияние агонистов ГнРГ заключается в десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы, приводящей к длительной блокаде секреции гонадотропинов, особенно ЛГ, что влияет на функциональную активность желтых тел, формируя недостаточность ЛФ. Появление новой группы аналогов ГнРГ – антагонистов ГнРГ и внедрение их в практику ВРТ вызвали предположение, что в связи с отсутствием длительного подавления гонадотропной функции гипофиза и благодаря ее быстрому восстановлению отсутствуют причины для формирования недостаточности ЛФ ...

Галлямова Е.М., Перминова С.Г., Дуринян Э.Р., Митюрина Е.В.