Современные подходы к ведению лютеиновой фазы в программе экстракорпорального оплодотворения

01.01.2014
1507

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

В статье обсуждается проблема недостаточности лютеиновой фазы (ЛФ) в циклах контролируемой стимуляции суперовуляции: причины и механизмы развития недостаточности ЛФ, влияние различных режимов поддержки ЛФ (препараты прогестерона, хорионического гонадотропина человека, эстрогенов, агониста гонадотропин-рилизинг гормона) на результаты программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Представлены данные о новом комбинированном режиме ведения ЛФ (препараты агониста гонадотропин-рилизинг гормона и микронизированного прогестерона). Обсуждается его эффективность в сравнении со стандартным режимом поддержки ЛФ и возможные механизмы влияния препаратов агониста гонадотропин-рилизинг гормона (эндометрий, эмбрион и желтое тело).

Повышение эффективности методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является актуальной задачей современной репродуктивной медицины. Но несмотря на многочисленные исследования в этой области, эффективность одной попытки ЭКО не превышает 30–40% [1]. В настоящее время в качестве одной из причин неудачи программы ЭКО предполагают потери на этапе имплантации эмбриона. Это связывают с тем, что методы ВРТ оказывают отрицательное влияние на раннее функционирование желтого тела в стимулированном цикле. Ведение лютеиновой фазы (ЛФ) является важным этапом программы (ЭКО), во многом определяющим ее результативность. Однако в настоящее время не разработан идеальный режим для поддержки ЛФ в циклах контролируемой овариальной гиперстимуляции.

ееееЛФ – это вторая фаза яичникового цикла, которая следует за овуляцией и продолжается до момента установления беременности или до начала менструации, если беременность не наступила. В естественном цикле ЛФ характеризуется образованием желтого тела после овуляции, которое вырабатывает стероидные гормоны, в том числе прогестерон и эстрадиол (E2). Если происходит имплантация, то в клетках синцитиотрофобласта и цитотрофобласта образуется хорионический гонадотропин человека (ХГч) [2]. Благодаря его достаточному количеству желтое тело, в норме существующее лишь около двух недель в течение каждого менструального цикла, не подвергается обратному развитию, увеличивается в размерах и остается функционально активным до 10–12 недель беременности. Синтез ХГч усиливается на 6–8-й день после оплодотворения, то есть с момента имплантации [2]. На ранних сроках ХГч стимулирует секреторную активность желтого тела, увеличивая секрецию прогестерона и эстрогенов. Прогестерон является ключевым гормоном, индуцирующим экспрессию многочисленных генов стромы и эпителия желез в эндометрии в течение секреторной фазы цикла и беременности. Прогестерон необходим для адекватной прегравидной трансформации эндометрия, успешной имплантации эмбриона и его последующего развития. Снижение количества и продолжительности секреции прогестерона желтым телом приводит к недостаточности ЛФ и неудачам имплантации.

В контексте ВРТ термин «поддержка ЛФ» используется для лекарственных препаратов, применение которых направлено на поддержание имплантации и повышение вероятности наступления беременности [3, 4].

Причины недостаточности ЛФ в циклах ЭКО. Недостаточность ЛФ может встречаться как в естественных циклах, так и после индукции суперовуляции у пациенток с бесплодием. В естественном цикле частота недостаточности ЛФ составляет около 8,1% [5]. Стимуляция суперовуляции в циклах ЭКО приводит к недостаточности ЛФ в большинстве случаев [6, 7]. Возможные причины формирования недостаточности ЛФ обсуждаются на протяжении более 2 десятилетий. Впервые о недостаточности ЛФ в программе ЭКО писал еще R. Edwards в 1980 г. [8]. Существовало несколько гипотез, пытающихся объяснить патофизиологические механизмы формирования недостаточности ЛФ, однако однозначного мнения по этому поводу до настоящего времени не существует. Сначала предполагали, что одной из возможных причин недостаточности ЛФ в программе ЭКО может быть аспирация и повреждение части клеток гранулезы во время трансвагинальной пункции (ТВП), что уменьшает продукцию прогестерона желтым телом [9, 10]. Однако это предположение не подтвердилось, так как было установлено, что аспирация преовуляторного ооцита в естественном цикле не приводила к нарушению синтеза гормонов ЛФ и не влияла на ее продолжительность [10]. Другой причиной недостаточности ЛФ в индуцированных циклах считают супрафизиологический уровень стероидных гормонов, выделяемых большим количеством желтых тел в начале ЛФ, которые ингибируют секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ), что приводит к нарушению стероидогенеза и нормального функционирования желтого тела на протяжении ЛФ [6, 9]. Также считают, что введение овуляторной дозы ХГч в стимулированных циклах может приводить к подавлению секреции ЛГ по механизму отрицательной обратной связи [7, 11]. Однако в более позднем исследовании было показано, что у женщин с нормальной овуляцией назначение ХГч в ЛФ естественного цикла не оказывало негативного влияния на секрецию ЛГ [12].

С внедрением в рутинную практику ВРТ аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) для предотвращения преждевременного пика ЛГ стали предполагать, что механизм формирования недостаточности ЛФ обусловлен действием агонистов ГнРГ в длинных протоколах стимуляции суперовуляции. Влияние агонистов ГнРГ заключается в десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы, приводящей к длительной блокаде секреции гонадотропинов, особенно ЛГ, что влияет на функциональную активность желтых тел, формируя недостаточность ЛФ. Появление новой группы аналогов ГнРГ – антагонистов ГнРГ и внедрение их в практику ВРТ вызвали предположение, что в связи с отсутствием длительного подавления гонадотропной функции гипофиза и благодаря ее быстрому восстановлению отсутствуют причины для формирования недостаточности ЛФ [13]. Это предположение подтвердилось в исследованиях Ragni и соавт. (2001), где было отмечено, что антагонисты ГнРГ не оказывают неблагоприятного влияния ни на концентрацию прогестерона в ЛФ, ни на ее продолжительность [14]. Однако результаты дальнейших исследований выявили негативное влияние антагонистов ГнРГ на течение ЛФ [15]. Так, Beckers и соавт. (2003) изучали особенности течения ЛФ в программе ЭКО у 40 женщин в протоколах с антагонистом ГнРГ [15]. В качестве триггера овуляции после рандомизации 11 женщин получали 250 мкг рекомбинантного ХГч, 13 женщин – 1 мг рекомбинантного ЛГ и 15 пациенток – 0,2 мг агониста ГнРГ. Перенос эмбрионов осуществляли на 3–4-й день после ТВП. Поддержка ЛФ не проводилась. Оценивали уровень Е2, прогестерона, ХГч в динамике ЛФ и ее продолжительность. Авторы выявили недостаточность ЛФ во всех трех группах, а частота наступления беременности не превышала 7,5%. В меньшей степени дефекты ЛФ отмечены в группе с рекомбинантным ХГч, что авторы объясняли его пролонгированным клиренсом из микроциркуляции. Результаты исследования подтвердили необходимость обязательной поддержки ЛФ в протоколах с антагонистами ГнРГ [15].

Несмотря на то что в настоящее время ведется активная тактика в отношении восполнения недостаточности ЛФ, используются различные режимы поддержки, препараты и схемы их введения зачастую выбираются врачами эмпирически [16]. Идеальный режим для поддержки ЛФ в стимулированных циклах является предметом дебатов со времени появления ВРТ. Для восполнения недостаточности ЛФ применяют препараты прогестерона, ХГч, эстрогенов, агонистов ГнРГ [16–20].

Препараты прогестерона для поддержки ЛФ. В настоящее время имеется широкий арсенал пероральных, вагинальных, инъекционных форм и аналогов прогестерона [9]. Натуральный прогестерон быстро превращается при пероральном использовании в 5α и 5β-редуцированные метаболиты которые, связываясь с рецепторами γ-аминобутировой кислоты, могут оказывать выраженное седативное действие, снижая переносимость препарата [4]. Вскоре были созданы синтетические прогестины, устойчивые к ферментативному разрушению, однако их применение сопровождалось андрогенными эффектами и повышенным риском врожденных пороков развития плода. Натуральный прогестерон не имеет тератогенных свойств и более эффективен в индукции секреторной трансформации эндометрия, чем его производные, такие как дидрогестерон [4,21]. Создание микронизированного прогестерона позволило повысить его биодоступность, причем только парентеральное его введение может преодолеть негативные последствия пероральной формы. Результаты исследований не выявили статистически значимых различий в частоте наступления беременности как при использовании пероральных и вагинальных форм введения [22, 23], так и при сравнении вагинального и внутримышечного пути введения прогестерона [24, 25]. Однако вагинальная форма введения считается наиболее приемлемой, так как полная диффузия прогестерона в матку происходит за 6 ч при вагинальном введении, при этом поддерживается более постоянная его концентрация, чем при внутримышечном введении. При вагинальном введении прогестерон вызывает более физиологическую трансформацию эндометрия со снижением сократительной активности матки, что ведет к повышению вероятности имплантации [26]. Кроме того, при инъекциях масляного раствора прогестерона возможны осложнения в виде инфильтратов. Результаты исследования Chakravarty и соавт. (2005), посвященного сравнительной оценке эффективности микронизированного прогестерона (600 мг/сутки) и дидрогестерона (20 мг/сутки) у 430 женщин, в программе ЭКО/ИКСИ в протоколе с агонистами ГнРГ, не выявили достоверных различий ни в частоте клинической беременности (31,1 и 31,7%, р>0,05), ни в частоте самопроизвольных выкидышей (8,3 и 7,6%, р>0,05), ни в частоте рождения живого ребенка (22,8 и 24,1%, р>0,05), что позволяет считать эти препараты сопоставимыми по эффективности [9, 21, 26].

Препараты эстрогенов для поддержки ЛФ. Прогестерон и эстрогены – два самых важных гормона, которые вырабатывает желтое тело. От их комбинированного действия зависит нормальное секреторное развитие и созревание эндометрия. Дефицит, избыток или временной дисбаланс каждого из этих гормонов может нарушать морфологию эндометрия. В работе W.R. Meyer (1999 г.) показано, что в 80% циклов стимуляции яичников у доноров ооцитов происходит десинхронизация созревания эндометрия, несмотря на экзогенную поддержку прогестероном [25]. Было высказано предположение, что добавление эстрогенов для поддержки ЛФ будет способствовать лучшему созреванию эндометрия, его подготовке к имплантации и последующему прогрессированию беременности. Тем не менее, на сегодняшний день остается нерешенным вопрос о необходимости дополнительной поддержки препаратами эстрогенов. В ряде исследований оценивали целесообразность добавления препаратов эстрогенов к стандартной поддержке ЛФ микронизированным прогестероном [27–30]. В некоторых из них был отмечен благоприятный эффект от его добавления [30], но в значительно большем количестве исследований [27–29] эти результаты не подтвердились.

Таким образом, в настоящее время нет достоверных данных о благоприятном эффекте от назначения препаратов эстрогенов в циклах ЭКО [16].

Препараты ХГч для поддержки ЛФ. Роль ХГч заключается в обеспечении полноценного функционирования желтого тела и его секреторной способности. Было установлено, что добавление ХГч в циклах ВРТ с использованием агонистов и антагонистов ГнРГ стимулирует продукцию эндогенного прогестерона, 17-гидроксипрогестерона, плацентарных белков, интегрина и релаксина, что обеспечивает полноценность всех процессов, происходящих в течение ЛФ и на ранних сроках беременности [3]. Поддержка ЛФ с назначением ХГч стала стандартом поддержки ЛФ, начиная с конца 1980-х гг. [8]. Дальнейшее изучение доз и режимов ХГч показало, что нет преимуществ при введении препарата в дозах 5000 ЕД, 2500 ЕД, 1500 ЕД, в режимах 1, 2, 3 и 5 раз в течение ЛФ. Однако вскоре стало ясно, что при дополнительном назначении ХГч значительно увеличивалась частота развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), хотя по мнению некоторых авторов уменьшение дозы ХГч (500 МЕ через день) способно обеспечить поддержку ЛФ и при этом минимизировать риск развития СГЯ [31]. Очевидно, этот метод не приемлем для пациенток с высоким риском развития СГЯ: пациентки с СГЯ в анамнезе, с синдромом поликистозных яичников, при высоком преовуляторном уровне Е2 > 2500–2700 пг/мл и при наличии более 10 зрелых фолликулов в каждом яичнике [31]. В исследованиях по сравнению поддержки ЛФ препаратами ХГч и прогестерона не было выявлено достоверных различий в частоте наступления беременности между группами [32, 33], однако частота развития СГЯ была существенно выше в группе пациенток, использовавших ХГч [33].

Препараты агониста ГнРГ для поддержки ЛФ. Возможность применения препаратов агонистов ГнРГ как адъювантного метода поддержки ЛФ в программе ЭКО находится в центре внимания исследователей в последние годы, особенно после публикации работ, в которых был показан положительный эффект от введения одной или нескольких доз агониста ГнРГ для поддержки ЛФ [17, 34–39].

В обзоре Кокрановского сообщества 2011 г. было отмечено существенное повышение частоты имплантации, клинической беременности, развивающейся беременности и родов живого ребенка при использовании этого нового комбинированного режима поддержки ЛФ (препараты микронизированного прогестерона в сочетании с препаратами агониста ГнРГ) по сравнению со стандартным режимом (препараты микронизированного прогестерона) [20]. Следует отметить, что положительные эффекты от применения агонистов ГнРГ для поддержки ЛФ циклов ВРТ отмечены в протоколах как с агонистом ГнРГ [17, 34–36, 38], так и с антагонистом ГнРГ [17, 37].

В литературе представлены результаты исследований с различным дизайном, опубликованных в 2001–2011 гг., посвященных оценке влияния агонистов ГнРГ для поддержки ЛФ на исходы программы ЭКО/ИКСИ у 2640 женщин [17, 34–41].

В длинных протоколах для супрессии ЛГ пациентки получали трипторелин [17, 36, 37] и бусерелин [34, 39, 40]. В трех исследованиях в протоколах с антагонистом ГнРГ использовали цетрореликса ацетат [17, 37, 41]. В большинстве исследований стимуляцию суперовуляции проводили рекомбинантным ФСГ [17, 35, 36, 39–41]. В качестве триггера овуляции в четырех исследованиях использовали мочевой ХГч в дозе 10 000 МЕ [35, 36, 39, 41] и 5000 МЕ [34]; в исследовании Tesařík и соавт. (2006) – 250 мкг рекомбинантного ХГч [17]; в работе D.B. Inamdar и A. Majumdar (2011) – 500 мкг рекомбинантного ХГч [40], а в работе A.Z. Isik и соавт. (2009) назначали препараты как мочевого, так и рекомбинантного ХГч [37]. ТВП проводилась через 34–36 ч после введения триггера овуляции. В большинстве исследований оплодотворение проводилось методом ИКСИ [17, 35–37, 39–41]. Перенос эмбрионов проводили на стадии дробления или на стадии бластоцисты. Вид поддержки ЛФ, доза и путь введения препаратов, а также время начала поддержки и продолжительность ЛФ варьировали в обсуждаемых исследованиях. Однократное введение агониста ГнРГ для поддержки ЛФ на 6-й день после оплодотворения было отмечено в большинстве работ [17, 36, 37, 40, 41]; в одном исследовании агонист ГнРГ назначали на 6-й, 7-й и 8-й дни после оплодотворения [40]; в работе H. Qublan и соавт. (2008) – в день оплодотворения, затем в день переноса эмбриона и в последующие три дня [38], а в работах Isikoglu и соавт. (2007) [35], Fujii и соавт. (2009) агонист ГнРГ назначали ежедневно до 12–14-го дня после оплодотворения [34]. В большинстве приведенных выше исследований применяли 0,1 мг трипторелина [17, 36, 39–41]. В работах Fuji и соавт. (2001) [34], Isikoglu и соавт. (2007) использовали 0,25 мг лейпролида ацетата [35]. В исследовании D.B. Inamdar и A. Majumdar. (2011) применяли 1 мг лейпролида ацетата [40], а в работе A.Z. Isik и соавт. (2009) – 0,5 мг лейпролида ацетата [37].

В контрольных группах в обсуждаемых исследованиях для поддержки ЛФ применяли: эстрадиола валерат 4 мг перорально и микронизированный прогестерон 400 мг вагинально ежедневно со дня оплодотворения и далее в течение 17 дней и рекомбинантный ХГч 250 мкг в день переноса эмбрионов [17]; дидрогестерон 10 мг ежедневно в течение 14 дней, рекомбинантный ХГч 250 мкг в день переноса эмбрионов и на 7-й день после получения ооцитов [34]; микронизированный прогестерон в виде вагинального геля (90 мг) ежедневно [36]; микронизированный прогестерон 600 мг ежедневно [37]; микронизированный прогестерон [38]; раствор прогестерона 2,5% 2,0 мл ежедневно [35]; микронизированный прогестерон 800 мг ежедневно [39]; микронизированный прогестерон в виде вагинального геля (90 мг) ежедневно [41]; микронизированный прогестерон 400 мг вагинально ежедневно [40].

Влияние использования адъювантной терапии агонистом ГнРГ в ЛФ в программе ЭКО на частоту клинической беременности было оценено в девяти исследованиях, с участием 2640 пациенток [17, 34–41]. Данные пяти из вышеназванных исследований с включением 1373 пациенток свидетельствовали в пользу агониста ГнРГ: частота развивающейся беременности была значительно выше в группе пациенток, которые получали для поддержки ЛФ агонист ГнРГ по сравнению с группой контроля: 44,5 и 34,3%, р0,05 [35]; 36,62 и 38,21%, р=0,841 [40]. В работе Ata и Urman (2010) с включением 90 пациенток, напротив, было отмечено снижение частоты клинической беременности в группе с агонистом ГнРГ по сравнению с группой плацебо – 31,6 и 48,1% (р=0,12), что, вероятно, было связано с малой выборкой пациенток [41].

Влияние использования агонистов ГнРГ в ЛФ на частоту развивающейся беременности было оценено в четырех исследованиях, с участием 1686 пациенток [17, 36, 40, 41]. В исследовании Tesařík (2006) частота развивающейся беременности была достоверно выше в группе с агонистом ГнРГ для поддержки ЛФ по сравнению с группой контроля – 46,8 и 38%, р

Для оценки влияния агониста ГнРГ на частоту родов живым плодом было проанализировано пять исследований с включением 1374 пациенток [17, 34, 35, 37, 38]. Объединенные данные трех исследований показали, что частота живорождения была достоверно выше в группе пациенток, которые получали агонист ГнРГ для поддержки ЛФ по сравнению с группой плацебо: 23,6 и 15,7%, р0,05 [35]; 31,6 и 5%, р=0,05 [38], возможно, в связи с малой выборкой пациенток.

Влияние агониста ГнРГ на возможность наступления многоплодной беременности оценено в четырех исследованиях с участием 1469 пациенток [34, 36, 37, 40]. Результаты двух исследований показали, что в группе с агонистом ГнРГ частота многоплодной беременности была достоверно выше по сравнению с группой контроля: 22,9 и 16,2%, р0,99 [40].

В трех исследованиях с включением 865 пациенток не выявлено влияния добавления агониста ГнРГ в ЛФ цикла ЭКО на частоту выкидышей [34, 38, 40] по сравнению с группой контроля: 15,4 и 27,7% р>0,05 [34]; 8,3 и 5%, р=0,47 [38]; 24,36 и 30,86%, р=0,46 [40].

В настоящее время механизм благоприятного влияния препаратов агонистов ГнРГ в ЛФ стимулированного цикла не ясен и, в соответствии с представленными ниже гипотезами, может реализовываться на различных уровнях: эмбрион, желтое тело и/или эндометрий [17].

Гипотеза о прямом благоприятном влиянии агониста ГнРГ на эмбрион на ранней стадии имплантации поддерживается в ряде работ. Результаты экспериментального исследования на животных показали, что агонисты ГнРГ могут улучшить развитие эмбриона in vitro и благоприятно влияют на уровень имплантации [42–44]. В исследовании P.A.B. Klemmt (2009) было показано, что агонисты ГнРГ являются потенциальными промоутерами развития эмбрионов и имплантации [45]. Было высказано предположение, что агонисты ГнРГ могут играть важную роль в контроле синтеза и секреции ХГч путем стимуляции синтеза и секреции ХГч в преимплантационном эмбрионе и в плаценте [43, 44]. Гипотеза о прямом влиянии агонистов ГнРГ на эмбрион также высказывается в работе Tesarik и соавт. (2004), в которой агонист ГнРГ назначали в ЛФ в циклах донации ооцитов у реципиентов с подавленной овуляцией и отсутствием желтого тела. Ооциты от каждого донора (n=138) были разделены между двумя группами реципиенток, одной из которых вводилась однократная доза агониста ГнРГ (0,1 мг трипторелина) через 6 дней после оплодотворения эмбрионов методом ИКСИ, другая группа пациенток получала плацебо [46]. В группе агонистов ГнРГ отмечена более высокая частота имплантации – 36,9 и 25,1% (р

Согласно другой гипотезе, агонисты ГнРГ осуществляют поддержку желтого тела через центральные механизмы, стимулируя секрецию ЛГ гонадотрофами гипофиза [17]. Напротив, в работе A. Herman (1992) сообщалось об ухудшении функции желтого тела при введении агониста ГнРГ [50]. Однако попытки прервать беременность или предотвратить имплантацию с помощью агонистов ГнРГ оказались неудачными [51]. В двух исследованиях наблюдали увеличение концентрации прогестерона и Е2 в сыворотке крови у женщин, которые получали для поддержки ЛФ однократно агонист ГнРГ на 6-й день после оплодотворения [17, 38]. Однако в исследовании J.N. Hugues и соавт. (2006) не наблюдалось различий в уровне гормонов в группе с агонистом ГнРГ для поддержки ЛФ по сравнению с контрольной группой [52]. Пока неизвестно, является ли увеличение синтеза Е2 и прогестерона результатом прямого действия агониста ГнРГ на яичники. В работе Tesarik и соавт. (2006) не удалось обнаружить заметного увеличения в сыворотке крови концентрации ЛГ на следующий день после введения агониста ГнРГ, что не указывает на роль гипофиза в механизме действия агониста ГнРГ [17]. Таким образом, изучение механизма действия агониста ГнРГ на желтое тело требует проведения дальнейших исследований.

Влияние аналогов ГнРГ на эндометрий оценивали в работе P.A. Klemmt и соавт. (2009), и было отмечено, что в используемых концентрациях аналоги ГнРГ не ставят под угрозу степень дифференцировки эндометриальных стромальных клеток [53]. Кроме того, в исследовании H. Qublan (2008) было выявлено благоприятное влияние агониста ГнРГ на эндометрий, которое можно объяснять тем, что ГнРГ и его рецепторы присутствуют в эндометрии женщин на протяжении всего менструального цикла в эпителиальных и стромальных клетках, и экспрессия их повышается в децидуализированных стромальных клетках в ЛФ [38]. Локальная экспрессия ГнРГ трофобластом и присутствие его рецепторов в децидуализированном эндометрии предположительно может играть важную роль в диалоге между бластоцистой и эндометрием на стадии ранней имплантации, путем модуляции баланса между матриксными металлопротеиназами и их ингибиторами [43, 44, 54]. Повышается инвазивная способность трофобласта путем специфического ингибирования тканевых ингибиторов металлопротеиназ, что способствует более успешной имплантации бластоцисты [43, 44]. Тем не менее, in vitro не выявили существенного влияния агонистов ГнРГ на степень децидуализации эндометриальных стромальных клеток [43] и на экспрессию генов эпителиальных клеток эндометрия человека [55]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить возможное прямое воздействие агонистов ГнРГ на эндометрий.

Таким образом, эффект от использования агонистов ГнРГ может реализовываться на любом из перечисленных уровней или, возможно, имеет место их сочетанное воздействие [17].

Несмотря на положительные результаты использования препаратов агонистов ГнРГ для поддержки ЛФ в данных исследованиях, рано делать окончательные выводы. Приведенные в данной работе исследования имеют ряд недостатков. Открытым остается вопрос о механизме действия этого режима поддержки ЛФ в стимулированных циклах ВРТ [18]. Другой вопрос – безопасность действия агониста ГнРГ на эмбрион. По данным литературы, непреднамеренное введение агониста ГнРГ во время цикла зачатия не сопровождалось повышенным риском потери беременности или врожденных дефектов у плода, а напротив, способствовало увеличению имплантации [56, 57]. Однако есть единичные исследования, в которых сообщают о нарушениях неврологического развития при долгосрочном наблюдении 9 детей, у которых агонист ГнРГ непреднамеренно вводились во время цикла зачатия [58]. Недостатками приведенных выше работ является гетерогенность и небольшой размер выборки. Кроме того, был отмечен повышенный риск многоплодной беременности у женщин, использующих агонист ГнРГ в ЛФ, что позволило сделать выводы о целесообразности переноса одного эмбриона в циклах ВРТ с использованием данного режима поддержки [17]. Другим недостатком этих исследований является то, что для поддержки ЛФ применяли различные режимы поддержки в группе контроля, что могло способствовать получению различных результатов.

Таким образом, на сегодняшний день наиболее распространенной в клинической практике с позиций доказательной медицины является тактика ведения ЛФ с использованием препаратов микронизированного прогестерона. Вместе с тем относительно новым и малоизученным методом ведения ЛФ стимулированных циклов является применение агонистов ГнРГ как адъювантного метода в программе ЭКО. Необходимы дальнейшие исследования, которые помогут в изучении эффективности, механизма действия и безопасности использования агонистов ГнРГ для поддержки ЛФ, а также для определения их оптимальной дозы, времени и частоты введения.

Список литературы

  1. Ferraretti A., Goossens V., Bhattacharya S. et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHER. Preliminary results. In: European Society of Human Reproduction and Embryology: 29 Annual Meeting. London, United Kindom, 7-10 July 2013.
  2. Алексеева М.Л., Екимова Е.В., Колодько В.Г., Фанченко Н.Д., Понкратова Т.С. Хорионический гонадотропин. Структура, функция, диагностическая значимость. Проблемы репродукции. 2006; 3: 7-14.
  3. Fatеmi H.M., Popovic-Todorovic B., Papanikolaou E., Donoso P., Devroey P. An update of luteal phase support in stimulated IVF cycles. Hum. Reprod. Update. 2007; 13(6): 581–90.
  4. Penzias A.S. Luteal phase support. Fertil. Steril. 2002; 77: 318–23.
  5. Rosenberg S.M., Luciano A.A., Riddick D.H. The luteal phase defect: the relative frequency of, and encouraging response to, treatment with vaginal progesterone. Fertil. Steril. 1980; 34: 17-20.
  6. Kolibianakis E.M., Devroey P. The luteal phase after ovarian stimulation. Reprod. Biomed Online. 2002; 5(Suppl. 1): 26–35.
  7. Белобородов С.М. Тактика поддержки лютеиновой фазы в программах ВРТ-современные тенденции. Проблемы репродукции. 2003; 4: 43-6.
  8. Edwards R.G., Steptoe P.C., Purdy J.M. Establishing full-term human pregnancies using cleaving embryos grown in vitro. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1980; 87: 737–56.
  9. Ревишвили Н.А. Особенности течения лютеиновой фазы индуцированного цикла и принципы медикаментозной терапии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2005.
  10. Kerin J.F., Broom T.J., Ralph M.M., Kerin J.F., Broom T.J., Ralph M.M. et al. Human luteal phase function following oocyte aspiration from the immediately preovular graafian follicle of spontaneous ovulation cycles. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1981; 88(10): 1021–8.
  11. Мiyake A., Aono T., Kinugasa T., Tanizawa O., Kurachi K. Suppression of serum levels of luteinizing hormone by short- and long-loop negative feedback in ovariectomized women. J. Endocrinol. 1979; 80(3): 353–6.
  12. Tavaniotou A., Devroey P. Effect of human chorionic gonadotropin on luteal luteinizing hormone concentrations in natural cycles. Fertil. Steril. 2003; 80: 654–5.
  13. Elter K., Nelson L.R. Use of third generation gonadotropin-releasing hormone antagonists in in vitro fertilization-embryo transfer: a review. Obstet. Gynecol. Surv. 2001; 56: 576–88.
  14. Ragni G., Vegetti W., Baroni E., Colombo M., Arnoldi M., Lombroso G., Crosignani P.G. Comparison of luteal phase profile in gonadotrophin stimulated cycles with or without a gonadotrophin-releasing hormone antagonist. Hum. Reprod. 2001; 16: 2258–62.
  15. Beckers N.G., Macklon N.S., Eijkemans M.J., Ludwig M., Felberbaum R.E., Diedrich K. et al. Nonsupplemented luteal phase characteristics after the administration of recombinant human chorionic gonadotropin, recombinant luteinizing hormone, or gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce final oocyte maturation in in vitro fertilization patients after ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone and GnRH antagonist cotreatment. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 4186–92.
  16. Амирова А.А., Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г. Факторы влияющие на исходы ЭКО (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2010; 1: 72-3.
  17. Tesarik J., Hazout A., Mendoza-Tesarik R., Mendoza N., Mendoza C. Beneficial effect of luteal-phase GnRH agonist administration on embryo implantation after ICSI in both GnRH agonist- and antagonist-treated ovarian stimulation cycles. Hum. Reprod. 2006; 21(10): 2572–9.
  18. Kyrou D., Kolibianakis E.M., Fatemi H.M., Tarlatzi T.B., Devroey P., Tarlatzis B.C. Increased live birth rates with GnRH agonist addition for luteal support in ICSI/IVF cycles: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2011; 17(6): 734–40.
  19. Oliveira J.B., Baruffi R., Petersen C.G., Mauri A.L., Cavagna M., Franco J.G. Jr. Administration of single-dose GnRH agonist in the luteal phase in ICSI cycles: a meta-analysis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2010; 8: 107. doi: 10.1186/1477-7827-8-107.
  20. van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C., Kremer J.A., Metwally M. Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; (10): CD009154. doi:10.1002/14651858.CD009154.pub2.
  21. Chakravarty B.N., Shirazee H.H., Dam P., Goswami S.K., Chatterjee R., Ghosh S. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronised progesterone as luteal phase support in assisted reproductive technology (ART) cycles: Results of a randomised study. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2005; 97(5): 416–20.
  22. Ganesh A., Chakravorty N., Mukherjee R., Goswami S., Chaudhury K., Chakravarty B. Comparison of oral dydrogesterone with progesterone gel and micronized progesterone for luteal support in 1,373 women undergoing in vitro fertilization: a randomized clinical study. Fertil. Steril. 2011; 95(6): 1961–5. doi: 10.1016/ j.fertnstert.2011.01.148
  23. Dal Prato L., Bianchi L., Cattoli M., Tarozzi N., Flamigni C., Borini A. Vaginal gel versus intramuscular progesterone for luteal phase supplementation: a prospective randomized trial. Reprod. Biomed. Online. 2008; 16(3): 361-7.
  24. Yanushpolsky E., Hurwitz S., Greenberg L., Racowsky C., Hornstein M. Crinone vaginal gel is equally effective and better tolerated than intramuscular progesterone for luteal phase support in in vitro fertilization-embryo transfer cycles: A prospective randomized study. Fertil. Steril. 2010; 94(7): 2596–9.
  25. Meyer W.R., Novothy D.B., Fritz M.A., Beyler S.A., Wolf L.J., Lessey B.A. Effect of exogenous gonadotropins on endometrial maturation in oocyte donors. Fertil. Steril. 1999; 71: 109–14.
  26. Киндарова Л.Б., Калинина Е.А., Смольникова В.Ю. Поддержка после периода переноса эмбрионов в программе ЭКО и ПЭ. Акушерство и гинекология. 2003; 4: 50-2.
  27. Fatemi H.M., Kolibianakis E.M., Camus M., Tournaye H., Donoso P., Papanikolaou E. et al. Addition of estradiol to progesterone for luteal supplementation in patients stimulated with GnRH antagonist/rFSH for IVF: A randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2006; 21(10): 2628–32.
  28. Ceyhan S.T., Basaran M., Kemal Duru N., Yilmaz A., Goktolga U., Baser I. Use of luteal estrogen supplementation in normal responder patients treated with fixed multidose GnRH antagonist: a prospective randomized controlled study. Fertil. Steril. 2008; 89(6): 1827–30.
  29. Serna J., Cholquevilque J.L., Cela V., Martinez-Salazar J., Requena A., Garcia-Velasco J.A. Estradiol supplementation during the luteal phase of IVF-ICSI patients: a randomized, controlled trial. Fertil. Steril. 2008; 90(6): 2190–5.
  30. Gorkemli H., Ak D., Akyurek C., Aktan M., Duman S. Comparison of pregnancy outcomes of progesterone or progesterone plus estradiol for luteal phase support in ICSIET cycles. Gynecol. Obstet. Invest. 2004; 58(3): 140–4.
  31. Krause B., Ohlinger R. Safety and efficacy of low dose hCG for luteal support after triggering ovulation with GnRH agonist in cases with polyfollicular development. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006;126: 87–92.
  32. Caligara C., Carranza F., Ramos J., Rodriguez I., Gonzalez A., Fernandez-Sanchez M. Luteal phase support in IVF patients at low risk for OHSS: Progesterone vs. progesterone plus HCG. A prospective randomized study. Fertil. Steril. 2007; 88: S163 (abstr.P-166).
  33. Ludwig M., Finas A., Katalinic A., Strik D., Kowalcek I., Schwartz P. et al. Prospective, randomized study to evaluate the success rates using hCG, vaginal progesterone or a combination of both for luteal phase support. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001; 80: 574–82.
  34. Fujii S., Sato S., Fukui A., Kimura H., Kasai G., Saito Y. Continuous administration of gonadotrophin-releasing hormone agonist during the luteal phase in IVF. Hum. Reprod. 2001; 16(8): 1671-5.
  35. Isikoglu M., Ozgur K., Oehninger S. Extension of GnRH agonist through the luteal phase to improve the outcome of intracytoplasmic sperm injection. J. Reprod. Med. 2007; 52(7): 639–44.
  36. Ata B., Yakin K., Balaban B., Urman B. GnRH agonist protocol administration in the luteal phase in ICSI-ET cycles stimulated with the long GnRH agonist protocol: a randomized, controlled double blind study. Hum. Reprod. 2008; 23: 668-73.
  37. Isik A.Z., Caglar G.S., Sozen E., Akarsu C., Tuncay G., Ozbicer T., Vicdan K. Single-dose GnRH agonist administration in the luteal phase of GnRH antagonist cycles: a prospective randomized study. Reprod. Biomed. Online. 2009; 19: 472-7.
  38. Qublan H., Amarin Z., Al-Quda M., Diab F., Nawasreh M., Malkawi S. et al. Luteal phase support with GnRH-a improves implantation and pregnancy rates in IVF cycles with endometrium of [less-than or equal to]7 mm on day of egg retrieval. Hum. Fertil. 2008; 11(1): 43–7.
  39. Razieh D.F., Maryam A.R., Nasim T. Beneficial effect of luteal-phase gonadotropin-releasing hormone agonist administration on implantation rate after intracytoplasmic sperm injection. Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2009; 48: 245-8.
  40. Inamdar D.B., Majumdar A. Evaluation of the impact of gonadotropin-releasing hormone agonist as an adjuvant in luteal-phase support on IVF outcome. J. Hum. Reprod. Sci. 2012; 5(3): 279-84. doi: 10.4103/0974-1208.106341.
  41. Ata B., Urman B. Single dose GnRH agonist administration in the luteal phase of assisted reproduction cycles: is the effect dependent on the type of GnRH analogue used for pituitary suppression? Reprod. Biomed. Online. 2010; 20: 165-6.
  42. Kawamura K., Fukuda J., Kumagai J., Shimizu Y., Kodama H., Nakamura A., Tanaka T. Gonadotropin-releasing hormone I analog acts as an antiapoptotic factor in mouse blastocysts. Endocrinology. 2005; 146: 4105-16.
  43. Raga F., Casan E.M., Kruessel J.S., Wen Y., Huang H.Y., Nezhat C., Polan M.L. Quantitative gonadotropin-releasing hormone gene expression and immunohistochemical localization in human endometrium throughout the menstrual cycle. Biol. Reprod. 1998; 59: 661-9.
  44. Raga F., Casan E.M., Wen Y., Huang H.Y., Bonilla-Musoles F., Polan M.L. Independent regulation of matrix metalloproteinase-9, tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1), and TIMP-3 in human endometrial stromal cells by gonadotropin-releasing hormone: implications in early human implantation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84: 636-42.
  45. Klemmt P.A., Liu F., Carver J.G., Jones C., Brosi D., Adamson J. et al. Effects of gonadotropin releasing hormone analogues on human endometrial stromal cells and embryo invasion in vitro. Hum. Reprod. 2009; 24: 2187-92.
  46. Tesarik J., Hazout A., Mendoza C. Enhancement of embryo developmental potential by a single administration of GnRH agonist at the time of implantation. Hum. Reprod. 2004; 19(5): 1176-80.
  47. Iwashita M., Kudo Y., Shinozaki Y., Takeda Y. Gonadotropin-releasing hormone increases serum human chorionic gonadotropin in pregnant women. Endocr. J. 1993; 40(5): 539-44.
  48. Lin L., Roberts V.J., Yen S. Expression of human gonadotropin-releasing hormone receptor gene in the placenta and its functional relationship to human chorionic gonadotropin secretion. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80: 580-5.
  49. Siler-Khodr T.M., Smikle C.B., Sorem K.A., Grayson M.A., Spencer D.K., Yoder B.A., Khodr G.S. Effect of excessive GnRH-binding substance on circulating maternal hCG in human pregnancy. Early Pregnancy. 1997; 3: 10–4.
  50. Herman A., Ron-El R., Golan A., Nachum H., Soffer Y., Caspi E. Impaired corpus luteum function and other undesired results of pregnancies associated with inadvertent administration of a long-acting agonist of gonadotrophin-releasing hormone. Hum. Reprod. 1992; 7(4): 465-8.
  51. Thau R.B. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) and its analogs for contraception in women: a review. Contraception. 1984; 29: 143-62.
  52. Hugues J.N., Cedrin-Durnerin I., Bstandig B., Theron-Gerard L., Grange D., Laffy A. et al. Administration of gonadotropin-releasing hormone agonist during the luteal phase of GnRH-antagonist IVF cycles. Hum. Reprod. 2006; 21: i3.
  53. Klemmt P.A., Liu F., Carver J.G., Jones C., Brosi D., Adamson J. et al. Effects of gonadotrophin releasing hormone analogues on human endometrial stromal cells and embryo invasion in vitro. Hum. Reprod. 2009; 24: 2187-92.
  54. Chou C.S., Tai C.J., MacCalman C.D., Leung P.C. Dose-dependent effects of gonadotropin releasing hormone on matrix metalloproteinase (MMP)-2, and MMP-9 and tissue specific inhibitor of metalloproteinases-1 messenger ribonucleic acid levels in human decidual stromal cells in vitro. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 680-8.
  55. Zhang X., Bocca S., Franchi A., Anderson S., Kaur M., Bajic V.B., Oehninger S. Do GnRH analogues directly affect human endometrial epithelial cell gene expression? Mol. Hum. Reprod. 2010; 16(5): 347-60.
  56. Balasch J., Martinez F., Jové I., Cabré L., Coroleu B., Barri P.N., Vanrell J.A. Inadvertent gonadotrophin-releasing hormone agonist (GnRHa) administration in the luteal phase may improve fecundity in in-vitro fertilization patients. Hum. Reprod. 1993; 8: 1148-51.
  57. Elefant E., Biour B., Blumberg-Tick J., Roux C., Thomas F. Administration of a gonadotropin-releasing hormone agonist during pregnancy: follow-up of 28 pregnancies exposed to triptoreline. Fertil. Steril. 1993; 63: 1111-3.
  58. Gartner B., Moreno C., Marinaro A., Remohi J., Simon C., Pellicer A. Accidental exposure to daily long-acting gonadotrophin-releasing hormone analogue administration and pregnancy in an in-vitro fertilization cycle. Hum. Reprod. 1997; 12: 2557-9.

 

Об авторах / Для корреспонденции

Галлямова Елена Маратовна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 016-21-39. E-mail: nikson2003@inbox.ru
Перминова Светлана Григорьевна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 202-16-87. E-mail: perisvet@list.ru
Дуринян Эвелина Рубеновна, к.м.н., врач 1-го гинекологического отделения ФБГУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 612-99-30. E-mail: evelina_durinyan@mail.ru
Митюрина Елена Викторовна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (964) 796-74-65. E-mail: mity-elena@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь