Современные представления о цилиопатиях

Представлены данные о цилиопатиях – болезнях, связанных с генетическими нарушениями клеточных органелл: цилий (ворсинок). Клинические проявления цилиопатий – кистозы почек как изолированное заболевание так и при ассоциации их с болезнями других органов, зависящих от структурного или функционального нарушения ворсинок в эмбриогенезе.

Термин “цилиопатии” – новый, существует только с начала ХХI в. По мнению J.L. Badano et al (2006) [1], “цилиопатии – это появляющийся класс заболеваний человека, связанных с генетическими нарушениями”. К цилиопатиям относят множество различных болезней, как правило, клинически
имеющих проявления кистоза почек.

Ворсинки (цилии) и жгутики известны с ранних этапов эволюции живых организмов, они служили одноклеточным средством передвижения. По мере адаптации растений к земному обитанию у них произошла практически полная потеря этих органелл. Однако сложноорганизованные живые существа, включая всех млекопитающих, использовали цилии для выполнения разнообразных функций. Оказалось, что белки, входящие в состав ворсинок, – весьма консервативны и сохраняли свои свойства на протяжении многих миллионов лет [2]. В настоящее время определено, что ворсинка представляет собой высокоорганизованную органеллу. Структурной единицей ворсинки является аксонема, состоящая из 9 пар микротрубочек. Существует два вида цилий: мобильные (Motile cilium) и немобильные, сенсорные (Sensory cilium) (рис. 1, 2). Для сенсорных цилий характерно еще название “первичные”, или “моноцилии”. Первичные цилии у млекопитающих вездесущи: они обнаружены на обонятельных клетках, палочках и колбочках сетчатки, клетках почечного тубулярного эпителия, мезенхимальных клетках, нейронах. В состав замыкательной части аксонемы входят полицистины – продукты генов поликистозной болезни почек, продукты генов нефронофтиза (НФФ), рецепторы соматостатина, серотонина, ангиопоэтина, тромбоцитарного фактора роста-α, ванилоида-4, представляющего рецепторные каналы с переменным потенциалом [3, 4]. Длина первичных ворсинок (цилия) связана с количеством тубулина – продукта гена туберозного склероза [5].

Рисунок 1. Морфология цилии (ворсинки) [2]

Рисунок 2. Функция цилии, базальных телец и центросом [2]

С 1930-х гг. пристально изучается синдром Картагенера, зависящий от нарушений мобильных цилий [6]. Заболевание носит также название “синдром неподвижных ресничек”, т. к. цилии в переводе звучат как ворсинки и реснички, а синдром Картагенера характеризуется наличием трех составляющих: бронхоэктазов, хронического синусита а также обратного расположения внутренних органов в 50 % случаев. В основе патологии лежит генетически детерминированная дискине-
зия мобильных ворсинок, диагностикой и лечением которой занимаются пульмонологи и оториноларингологи.

В конце ХХ – начале ХХI вв. с нарастающей частотой публикуются работы, говорящие о цилиях как причине развития разнообразных заболеваний, причем акцент делается на состоянии т. н. первичных цилий, или немобильных ворсинок [7]. Генетические исследования показывают, что многие кистозные заболевания почек и печени связаны с мутацией генов, определяющих состояние первичных ворсинок в почках [8]. Сообщается об участии ворсинок в развитии заболеваний, когда страдание касается одного органа, в частности почек, и о плейотропных болезнях, таких как синдром Барда–Бидля [9], при котором практически все органы в той или иной степени поражены в связи с изменением структуры или функции цилий [10].

Первичные цилии встречаются во всех органах, судя по исследованиям последних лет. По мере изучения структуры и функции ворсинок оказалось, что движение подвижных ворсинок осуществляется “вперед–назад”. Неподвижные (immotile cilia), первичные ворсинки не являются полностью неподвижными, но их движение ограничивается ротацией вокруг своей оси. Ворсинка содержит сотни различных белков, и изменение структуры или функции одного из них сопровождается выходом из строя всей цилии [11].

Cilia обладают активным обменом веществ. Каждые 6 часов происходит обмен около 20 % белков ворсинки с участием моторных белков кинезинов. Этот обмен белков получил название внутрижгутикового транспорта [12]. Суть указанного процесса – в переносе структурных белков ворсинки из цитоплазмы в микротрубочки, где эти белки включаются в процесс структурной сборки аксонемы [13]. Нормального процесса структурного обновления аксонемы не происходит, если дефектны киназы, о чем говорят экспериментальные исследования [14].

Одним из важнейших свойств цилий является их влияние на формирование лево-правой асимметрии тела. В настоящее время расшифрован механизм влияния цилий на процесс развития асимметрии тела у позвоночных. Эмбриональный узел, расположенный в дистальной части зародыша, является
организующей структурой на ранних этапах его развития. При этом эмбриональный узел имеет единственную первичную цилию, осуществляющую передачу импульса на периферию [15]. Происходит первоначальное нарушение биполярной симметрии эмбриона, вслед за чем устанавливается асимметрия экспрессии генов эмбрионального узла. Это приводит к передаче импульса к наружному листку мезодермы и развивающимся органам. Предполагают, что в основе этого процесса лежит ток жидкости, окружающий эмбриональный уз...

М.С. Игнатова