Современные представления о фиброзе печени и его маркерах

В обзоре изложены современные представления о механизмах формирования фиброза печени, освящены инст­рументальные и лабораторные методы его диагностики, дана подробная характеристика наиболее важных сывороточных биомаркеров. Показана актуальность и клиническая значимость оценки прямых и непрямых сывороточных маркеров фиброгенеза при хронических диффузных заболеваниях печени различной этиологии. Отражена роль определения сывороточных маркеров в вопросах ранней диагностики фиброза печени, его прогрессирования и прогноза фатальных осложнений на основании многочисленных клинических и экспериментальных исследований, описанных в отечественной и зарубежной литературе за последние десятилетия. Учитывая, что результаты проведенных исследований остаются довольно противоречивыми, а каждый из представленных маркеров в отдельности не обладает высокой прогностической ценностью, в настоящее время остается актуальным дальнейшее изучение значимости сывороточных маркеров в прогнозе фиброза печени в исходе хронических гепатитов различной этиологии.

Хронические заболевания печени являются актуальной медико-социальной проблемой, что связано с широким спектром этиологических факторов их возникновения, тяжелым клиническим течением, неуклонным прогрессирующим течением с развитием фиброза, а затем и цирроза печени (ЦП). При этом наиболее частой причиной развития хронических диффузных заболеваний печени является ее инфицирование вирусами гепатитов В и С [1], распространенность которых в мире и в нашей стране неуклонно возрастает за счет заболеваемости хроническими формами вирусных гепатитов (ХВГ), особенно гепатита С [2, 3]. Остается актуальным поражение печени токсической этиологии, в том числе алкогольной и лекарственной, что также приводит к фибротическим изменениям печени, а затем и к ЦП [1, 4, 5]. Смертность от терминальной стадии фиброза печени (ФП) занимает 9-е место в мире среди всех причин смерти и 6-е – среди лиц наиболее трудоспособного возраста, составляя от 14 до 30 случаев на 100 тыс. населения. В России эти показатели значительно выше и, по разным источникам, достигают 60,5 случая на 100 тыс. населения [1, 2, 6]. Крайне неблагоприятным остается наличие высокого риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (в 30 раз чаще) у пациентов с ФП [6, 7].

За последние десятилетия вопросам оценки ФП посвящена масса как клинических, так и экспериментальных исследований. Предприняты попытки стандартизации правил ведения пациентов с продвинутым фиброзом и ЦП, определена тактика применения ряда патогенетических препаратов. Однако остаются нерешенными вопросы ранней диагностики ФП, определения маркеров прогрессирования фиброза и прогностических маркеров фатальных осложнений. Во многом результаты проведенных исследований остаются довольно противоречивыми, что значительно затрудняет работу клинициста. Прогнозирование течения и исходов хронических гепатитов различной этиологии – актуальная и чрезвычайно сложная задача, решение которой определит выбор адекватной тактики ведения больного. Для этого должны использоваться показатели, характеризующиеся высокой прогностической ценностью, чувствительностью и специфичностью. В данном обзоре анализируются современные представления о фиброгенезе печени и популярные методы его определения.

Механизмы формирования ФП

Механизм развития ФП вытекает из многогранности морфологической реакции печени на по­вреждение: стеатоза, пигментного отложения, тромбоза, апоптоза, некроза, адаптации, пролиферации гепатоцитов и собственно фиброзных изменений. При этом, независимо от этиологического фактора, только выраженность фиброза определяет, на какой стадии находится заболевание, то есть именно фиброз отражает темпы прогрессирования хронических диффузных поражений печени. Степень прогрессирования и выраженности фиброза определяется нарушением баланса между образованием и деградацией фиброзной ткани, которые регулируются профиброгенными и антифиброгенными факторами [6, 8, 9].

Фиброгенез – универсальный процесс прогрессирования хронических заболеваний печени, не зависящий от этиологических факторов, связанный с заменой паренхиматозных клеток соединительной тканью. Основу фиброгенеза составляет избыточное накопление протеинов внеклеточного матрикса и тканевых коллагеназ, основным источников которых являются звездчатые клетки (ЗК) печени [10]. В нормальной печени они (липоциты, клетки Ито) находятся в состоянии покоя и, накапливая ретиноиды, производят протеины внеклеточного матрикса. Активация ЗК медиаторами клеточного воспаления, к которым можно отнести активные формы кислорода, секретируемые поврежденными гепатоцитами, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), фактор некроза опухоли α (TNF-α), фактор роста гепатоцитов, интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др., является основным патогенетическим звеном фиброгенеза [2, 11, 12] (см. рисунок). ЗК перемещаются в зону центральной вены, активируются, становятся похожими на миофибробласты, активно пролиферируют и теряют запасы ретиноидов.

Активированные ЗК становятся главным источником избыточной продукции внеклеточного матрикса. Накопление фибриллообразующих коллагенов в пространстве Диссе приводит к «капилляризации» и нарушению архитектоники печени, что препятствует нормальному обмену между синусоидами и гепатоцитами [12, 13].

Таким образом, активированные ЗК являются главным источником накопления внеклеточных матричных компонентов, таких как коллаген I, III и IV типов, фибронектин, ламинин и другие. Кроме того, ЗК продуцируют ферменты, участвующие в процессе фибролиза, – матриксные металлопротеиназы (ММП), играющие основную роль в расщеплении компонентов внеклеточного матрикса. Протеолитическая активность ММП может быть блокирована тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ (ТИМП-1, ТИМП-2) – группой белков, также секретируемых ЗК. Поэтому активированные ЗК играют большую роль не только в синтезе фиброзной ткани, но и в ее разрушении [14, 15].

В благополучных условиях в печени существует баланс между проце...

Семенова И.В., Понежева Ж.Б., Малеев В.В.