Современные представления о фиброзе печени и методах его коррекции

В статье описывается актуальность проблемы, эволюция взглядов и современные представления концепции фиброгенеза при хронических заболеваниях печени. Рассматривается роль таких факторов, как внутрипеченочная и портальная сосудистая резистентность, объем крови в портальном сосудистом русле печени, состояние сердечно-сосудистой системы. Продемонстрированы основные механизмы управления фиброгенезом универсальными, а в ряде случаев специфическими цитокинами, вырабатываемыми клетками синусоидального компартмента и регулирующими воспалительный ответ на повреждение гепатоцитов. Перечисляются ведущие предикторы активного фиброгенеза. Оценивается эффективность применения гепатопротекторов с патогенетическим антифибротическим механизмом действия.

Актуальность проблемы фиброза печени

За последние десятилетия вопросам оценки фиброза печени (ФП) посвящена масса как клинических, так и экспериментальных исследований. Предприняты попытки стандартизации правил ведения пациентов с продвинутым фиброзом и циррозом печени (ЦП), определена тактика применения ряда патогенетических препаратов. Однако остаются нерешенными вопросы прогрессирования фиброза как прогностического маркера фатальных осложнений и методы коррекции подобных нарушений.

Во многом результаты проведенных исследований остаются довольно противоречивыми, что значимо затрудняет работу клинициста.

Смертность от терминальной стадии ФП – цирроза – занимает 9-е место в мире среди всех причин смерти и 6-е – среди лиц наиболее трудоспособного возраста, составив от 14 до 30 случаев на 100 тыс. населения.

В России эти показатели значительно выше и, по разным источникам, достигают 60,5 случая на 100 тыс. населения [1]. Крайне неблагоприятным остается наличие высокого риска развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с ФП – почти в 30 раз чаще. Именно поэтому ранняя диагностика, разработка критериев прогрессирования ФП и методов его коррекции представляются чрезвычайно важной и жизнеобеспечивающей задачей.

Механизмы формирования ФП

Механизм развития ФП вытекает из многогранности морфологической реакции печени на повреждение, а именно: стеатоза, пигментного отложения, тромбоза, апоптоза, некроза, адаптации, пролиферации гепатоцитов и собственно фиброзных изменений. При этом независимо от этиологического фактора только выраженность фиброгенеза определяет, на какой стадии находится заболевание, т.е. фиброз служит именно тем показателем, который отражает темпы прогрессирования хронических диффузных поражений печени.

Новые взгляды на формирование процессов ФП и ЦП рассматривают тот факт, что фиброз в настоящее время не является билетом в один конец до цирроза: возможен регресс, обратное развитие [2–4].

Эволюция фиброза в ЦП – это не просто процессы рубцевания и замещения соединительной тканью, а часть хронического заболевания печени, включающая воспаление, ангиогенез, ремоделирование и образование коллагена. То есть ведущим фактором формирования ЦП является не рост соединительной ткани, а ангиогенез. Так, в эксперименте распространенность фиброза коррелировала с сосудистым показателем портальной гипертензии HVPG (hepatic venous pressure gradient – градиент венозного давления в печени).

По сути, выраженность фиброза и размеры узлов являются предикторами значимой портальной гипертензии (ПГ) (более 10 мм рт. ст.), с которой и связан дальнейший прогноз заболевания. Исходя из известных данных об особенностях строения портального русла, его связей с другими сосудистыми системами организма, а также сведений о факторах, влияющих на состояние сосудистой стенки, можно сформулировать основные физиологические механизмы, определяющие уровень давления в воротной вене [5, 6].

К ним относятся:

1. Внутрипеченочная и портальная сосудистая резистентность.
2. Объем крови в портальном сосудистом русле печени.
3. Состояние сердечно-сосудистой системы.

Внутрипеченочная и портальная сосудистая резистентность

На этот наиболее важный механизм поддержания портального давления влияют:

1. Взаимоотношение клеток синусоидального компартмента (клеток Ито, макрофагов Купфера, эндотелиоцитов). Клетки Ито, подвергаясь регулирующим влияниям вегетативной нервной системы (ВНС), вазоактивных веществ, цитокинов, хемокинов, интегринов, способны сокращаться, изменяя просвет синусоидов. Эндотелиальные клетки при этом играют роль сфинктеров. Макрофаги в свою очередь выделяют вазоактивные субстанции, влияющие на функциональную активность клеток Ито и эндотелиоцитов [7, 8].
2. Состояние ВНС. Медиаторы ВНС оказывают непосредственное влияние на рецепторы клеток синусоидов, а также сосудов внутрипеченочного и общего сосудистого русла.
3. Соотношение гуморально-метаболических факторов (вазоактивных субстанций). Вазодилататоры (оксид азота, оксид углерода, простациклин, глюкагон, простагландин Е2, предсердный натрийуретический гормон) и вазоконстрикторы (эндотелины ЕТ1, ЕТ2, адреналин, ангиотензин II, вазопрессин, цитокины – интерлейкин IL-1, серотонин) воздействуют на клетки синусоидального компартмента и рецепторы сосудистой стенки.
4. Реологические свойства крови в синусоидах и внутрипеченочных сосудах.

Степень фиброзных нарушений коррелирует с тяжестью микроциркуляторных расстройств как на уровне крупных сосудов печени, так и на синусоидальном этапе, усугубляя состояние гипоксии, радикального окисления, эндотелиальной дисфункции и стимуляции в этих условиях фиброгенеза.

Объем крови в портальном сосудистом русле печени

Известно, что величина портального кровотока зависит от двух основных факторов:

1. Градиента давления между капиллярной системой брюшной полости и синусоидальным руслом печени. Важно п...

С.Н. Мехтиев, В.В. Степаненко, Е.Н. Зиновьева, О.А. Мехтиева