Современные представления о гиперплазии эндометрия

01.04.2013
1233

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

В обзоре представлены современные данные литературы, касающиеся различных аспектов проблемы гипер- и неопластических процессов эндометрия. Приведены результаты исследований по распространенности, факторам риска, диагностике гиперплазии эндометрия, включая возможности применения иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов. Представлены результаты эффективности различных видов гормонотерапии.

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) – давно известная проблема в гинекологии. Несмотря на большое
число исследований, посвященных изучению этиологии и патогенеза заболевания, механизмы формирования патологического процесса в эндометрии до конца не ясны, поэтому подходы к ведению больных не однозначны и не стандартизированы.

ГЭ – не только одна из основных причин маточных кровотечений и ановуляторного бесплодия,
но и важнейший фактор риска развития рака эндометрия (РЭ). Существенно, что диагноз
«гиперплазия эндометрия» является морфологическим и ставится на основании гистологического
исследования эндометрия.

Морфологические признаки ГЭ достаточно многообразны, поэтому, видимо, и нет единого определения данного патологического состояния. ГЭ чаще трактуется как нефизиологическая пролиферация желез эндометрия различной формы и размеров, сопровождающаяся увеличением
железисто-стромального соотношения более 1 [1]. Последний считается признанным диагностичес‑
ким критерием ГЭ.

До настоящего времени нет оптимальной классификационной системы, обеспечивающей достаточную точность диагностики различных форм гиперплазии. В клинической практике обычно используют классификацию ВОЗ 1994 г., попытки пересмотра которой предпринимались в 2003 г. Эта классификация основана на прогностической классификационной модели R.J. Kurman
и H.J. Noris, учитывает степень выраженности нарушений в железисто-стромальном компоненте
эндометрия и клеточного атипизма. ГЭ подразделяют на неатипическую и атипическую, в каждой
из этих групп выделяют простую и комплексную формы, исходя из степени выраженности
нарушений архитектоники эндометрия (наличия скученности, ветвления, почкования желез,
структур «железа в железе») и железисто-стромального соотношения [2]. Простая атипическая
ГЭ (ПАГЭ) встречается довольно редко, поэтому обычно используется общий термин атипическая
ГЭ (АГЭ) [3]. Клеточную атипию принято считать основным фактором риска РЭ. Понятно, что от
этого зависит выбор тактики ведения больных.

Существенно, что классификация ВОЗ имеет ряд недостатков. Основной – отсутствие объективных
количественных критериев изменения архитектоники эндометрия и ядерной атипии, что приводит к трудностям диагностики и неоднозначности гистологических заключений. Неоднократно
проводилось тестирование воспроизводимости классификации ВОЗ, выявлено частое несовпадение гистологических диагнозов при оценке одних и тех же образцов эндометрия тремя и более
патологами экспертного класса. При простой ГЭ (ПГЭ) диагнозы совпадали приблизительно в 60%
наблюдений, а при АГЭ – в 40% [4, 5].

В связи с недостаточной информативностью диагностических критериев классификации ВОЗ
в 1999 г. Endometrial Collaborative Group была предпринята оригинальная попытка иначе классифицировать ГЭ. Была предложена альтернативная классификация ЭИН, основанная на гистологических, цитологических, морфометрических и молекулярно-генетических критериях. Она не
предполагает деления на ПГЭ и комплексную ГЭ (КГЭ). Авторы считают главным выделить доброкачественную ГЭ с поликлональными изменениями и эндометриальную интраэпителиальную неоплазию (ЭИН) – предраковое поражение эндометрия. С их точки зрения, оно возникает в результате клональной экспансии генетически измененных клеток (клональный предшественник РЭ). Диагностическими критериями ЭИН являются моноклональный рост эндометрия, очаг поражения более 1 мм или более десяти желез, удельная доля стромы менее 55% и выраженные цитологические изменения. РЭ и другая доброкачественная патология со схожими характеристиками исключаются [6, 7]. Оказалось, что патологические изменения эндометрия с морфометрическими характеристиками ЭИН могут присутствовать не только при АГЭ, классифицированной по ВОЗ, но и при ПГЭ и КГЭ [8]. Классификация ЭИН более объективна и точна по сравнению с классификацией ВОЗ [5]. Однако широкое ее применение в клинической практике ограничено сложностью диагностики ЭИН ввиду недостаточного внедрения современных технологий [9].

Частота ГЭ связана с ее гистологическим типом, клинической манифестацией и возрастом женщины. В 2009 г. опубликованы результаты первого популяционного исследования повозрастной частоты различных типов ГЭ (63 688 образцов эндометрия). Обобщенная частота ГЭ составила 133 случая на 100 000 женщин-лет: максимум (386 на 100 000 женщин-лет) – в возрасте 50–54 лет, минимум (6 на 100 000 женщин-лет) – в возрасте до 30 лет. Частота ПГЭ составила 58 на 100 000 женщин-лет, КГЭ – 63 на 100 000 женщин-лет, АГЭ – 17 на 100 000 женщин-лет [10]. При обследовании 3006 женщин с маточными кровотечениями в пременопаузе ПГЭ выявлена у 1,9%, КГЭ – у 0,5%, АГЭ – у 1% и РЭ – у 0,7%. Авторы отмечают, что частота выявления АГЭ и РЭ достоверно выше в возрастной группе от 45 до 50 лет. [11] При отсутствии клинических проявлений в постменопаузе частота ГЭ без атипии –
4,9%, АГЭ – 0,54% [12], при наличии маточных кровотечений распространенность АГЭ составляет
1,8%, РЭ – 5,5% [13] Обращают внимание данные литературы о том, что при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) частота ГЭ достигает 21,3% (ПГЭ – 12,8%, КГЭ – 5,1%, АГЭ – 3,4%) [14]. Однако результаты исследования 2012 г., проведенного в Дании, указывают на отсутствие различий в распространенности ГЭ и РЭ в общей популяции и среди женщин с СПКЯ или гиперандрогенией [15]. Авторы делают предположение, что это может быть связано с приемом комбинированных оральных контрацептивов, которые являются первой линией терапии СПКЯ.

Доказано, что различные типы ГЭ имеют разные риски злокачественной трансформации эндометрия. В классической работе R.J. Kurman и соавт. (1985) приводят данные о том, что РЭ на фоне ГЭ без атипии развивается в 3% случаев, на фоне АГЭ – в 29% [16]. Анализ результатов исследований за последние десять лет дает основания немного пересмотреть указанные ориентиры. При ПГЭ и КГЭ определен низкий риск РЭ, при АГЭ частота малигнизации возрастает в 10 раз и более, достигая 50% [17, 18]. Схожая закономерность прослежена на ретроспективно полученных данных (до 34 лет): при ПГЭ и КГЭ риск РЭ удваивается (при ПГЭ – ОР 2.0, 95% ДИ: 0.9-4.5, при КГЭ – ОР 2.8, 95% ДИ: 1.0–7.0), при АГЭ – возрастает почти в 15 раз (ОР 14.2, 95% ДИ: 5.3–38.0) [19]. Понятно, что АГЭ может рассматриваться как предраковое состояние эндометрия. Как упоминалось, риск развития РЭ на фоне ГЭ определяется не только ее типом, но и возрастом женщины, об этом свидетельствуют данные одного из глобальных исследований 2010 г. Ретроспективный анализ гистологических исследований эндометрия 3006 женщин с маточными кровотечениями показал, что в возрасте старше 45 лет риск развития АГЭ и РЭ
увеличивается приблизительно в 4 раза по сравнению с женщинами до 45 лет. Частота развития
ПГЭ и КГЭ различалась не столь существенно – в 1,5 раза [11]. В результате 20-летнего наблюдения
7947 женщин установлено прогрессирующее увеличение риска РЭ с течением времени. При АГЭ
риск РЭ через 10 лет составил 12%, через 20 лет – 27%, то есть РЭ развился у каждой 3–4-й женщины, а при ПГЭ и КГЭ – лишь у каждой 20-й [20]. Это указывает на кумулятивность фактора риска
малигнизации эндометрия.

ГЭ традиционно связывают с избыточным воздействием эндогенных и экзогенных эстрогенов.
Эстроген-опосредованная стимуляция клеточного роста во многом зависит от активности ферментных систем биосинтеза эстрогенов: снижения сульфатрансферазной и повышения сульфатазной и
ароматазной активности. Гиперэстрогения может оказывать действие на экспрессию генов, приводя
к изменению регуляции клеточных сигналов и развитию ГЭ. Действие эстрогенов модулируется эстрогеновыми рецепторами (ЭР) α и ß. Их экспрессия регулируется разными генами, на это указывает хромосомная локализация последних [21]. ЭР-α отличаются высокой аффинностью в отношении
17ß-эстрадиола по сравнению с ЭР-ß. В настоящее время выявлена зависимость между активностью
метаболитов эстрогенов и развитием опухолей в эстроген-зависимых тканях. В развитии ГЭ, вероятно, играют роль и другие факторы: возрастание активности факторов роста с митогенным и ангиогенным влиянием, цитокинов, циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), простагландинов, а также дисбаланс процессов пролиферации и апоптоза [22–25].

Связь большинства факторов риска с развитием ГЭ основана не только на избыточном воздействии эстрогенов, но и на дефиците прогестерона. Это прослеживается на взаимосвязи применения заместительной гормонотерапии эстрогенами с развитием ГЭ и РЭ. В рандомизированном
плацебо-контролируемом исследовании PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention, 1995) получены следующие данные: на фоне монотерапии эстрогенами частота развития ПГЭ составила 27,7% (0,8% на плацебо), КГЭ – 22,7%, АГЭ – 11,8%. Дополнительное назначение прогестагенов
в циклическом или непрерывном режиме оказывает защитный эффект на эндометрий, нивелируя
риск развития ГЭ [26].

Известными факторами риска ГЭ и РЭ являются избыточная масса тела и ожирение. Их влияние,
видимо, опосредуется повышенным синтезом эстрогенов в жировой ткани или возрастанием
их биологической активности (снижение синтеза глобулина, связывающего половые стероиды) [27].
Результаты исследования «случай-контроль» показали: при ИМТ 30–39 кг/м2 риск возникновения КГЭ возрастает в 3,7 раза, АГЭ – в 4,6 раза, при ИМТ ≥ 40 кг/м2 – соответственно в 13 и в 23 раза [28].

Более ста лет известно о связи между сахарным диабетом (СД) и раком [29]. По данным мета-анализов последних лет, СД 2 типа может увеличивать риск развития РЭ приблизительно в два раза [30, 31]. Полагают, что это связано с инсулинорезистентностью (ИР) и гиперинсулинемией (ГИ). Это воздействие может быть как прямым, так и опосредованным. Механизм реализуется за счет увеличения инсулиноподобного фактора роста и его стимулирующего действия на клеточную пролиферацию [29]. ИР и ГИ, наряду с хронической ановуляцией, рассматриваются в качестве патофизиологических механизмов ГЭ при СПКЯ. Это доказано рядом известных исследований, указывающих на возрастание риска ГЭ в 3–5 раз [32, 33]. К числу независимых факторов риска ГЭ и РЭ относят отсутствие родов в анамнезе и бесплодие (ОШ – 2,8, 95% ДИ, 1,1–7,2 и 3,6, 95% ДИ, 1,3–9,9 соответственно) [34]. Замечено, что риск развития ГЭ возрастает на фоне адьювантной терапии рака молочной железы тамоксифеном – селективным модулятором ЭР [35]. Тамоксифен действует как антагонист ЭР на ткань молочной железы и как агонист на эндометрий. Другой представитель этой группы лекарственных препаратов – ралоксифен, являясь антагонистом ЭР в молочных железах и в эндометрии, не увеличивает риск возникновения РЭ. Это подтверждают данные о низкой частоте возникновения ГЭ и РЭ на фоне приема ралоксифена (ГЭ – ОР 0.19, 95% ДИ: 0.12–0.29 и РЭ – ОР 0.55, 95% ДИ: 0.36–0.83) [35]. Важность генетической составляющей патогенеза как ГЭ, так и РЭ уже стала очевидной. По
мере увеличения тяжести патологического процесса в эндометрии возрастает частота мутаций
тумор-супресорного гена PTEN (phosphatase and tensin homolog), онкогена K-ras (Kirsten ras oncogene)
и многофункционального белка b-катенина [36–39]. Обнаружены дефекты генов системы репарации ДНК (hMLHl и hMSH2) [39, 40].

В настоящее время идет интенсивный поиск молекулярно-генетических предикторов формирования ГЭ и ее прогрессии в РЭ. Группа исследователей США провела оценку 61 молекулярно-генетического маркера, прогностически значимыми оказались следующие три: потеря экспрессии PTEN, мутации гена репарации MSH1, соотношение ингибитора и индуктора апоптоза BCL2/BAX [39]. В 2011 г. были опубликованы схожие результаты (307 женщин с различными типами ГЭ) [25]. Оценена прогностическая значимость морфометрического показателя (D-score) и 16 молекулярно-генетических маркеров, определены 3 потенциальных предиктора прогрессии ГЭ в РЭ: D-показатель

ГЭ манифестируется, как правило, маточным кровотечением, возникающим после задержки менструации, реже кровотечением на фоне регулярного ритма менструации и только в 6–10%
случаев протекает бессимптомно, диагностируется на основании результатов ультразвукового
исследования [42]. В репродуктивном возрасте эхографические критерии ГЭ четко не обозначены. Согласно рекомендациям American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), в постменопаузе толщина эндометрия должна быть не более 4 мм. В таких случаях риск малигнизации не превышает 1% [43]. Предлагается следующий алгоритм, на который мы полностью полагаться пока не можем, хотя было бы несправедливо его не рассмотреть. При маточном кровотечении в постменопаузе в случае малого количества биопсийного материала и толщине эндометрия менее 4 мм дополнительные диагностические исследования нецелесообразны. При толщине более 4 мм рекомендуется гистероскопия и кюретаж эндометрия [44]. Показанием к их проведению является также обнаружение атипических клеток железистого эпителия в мазке по Папаниколау, которое ассоциируется с риском ГЭ (1,5%) и РЭ (3,0%) [45].

Точность морфологической диагностики зависит не только от типа ГЭ и квалификации патолога, но и от метода забора биологического материала [46]. Результаты сравнительной оценки ткани эндометрия, полученной путем Пайпель-биопсии и кюретажа, показали схожую чувствительность
методов: биопсия – 76%, кюретаж – 86% [47]. Однако ряд других авторов указывает на большую информативность гистероскопии с кюретажем эндометрия и прицельной биопсии, чем аспирационной Пайпель-биопсии, производимой без визуализации [48]. Это особенно важно при диагностике очаговых изменений эндометрия, к числу которых относят не только полипы, но и АГЭ и РЭ, которые нередко выявляются в виде очаговых поражений. Это диктует необходимость прицельного взятия образца эндометрия под контролем гистероскопии [49].

Следует добавить, что АГЭ не всегда является автономной патологией, в 25–46% она может сосуществовать с РЭ [49, 50]. E.J. Robbe и соавт. провели иммуногистохимическое исследование 9 маркеров (MIB-1, β-catenin, E-cadherin, p53, PTEN, CD44, HER2-neu, survivin, COX-2, tenascin, bcl-2) с целью оценки предикции сопутствующего РЭ при АГЭ. Прогностически значимыми оказались три показателя: уровни экспрессии PTEN, Ki-67 и p53 [51]. Многочисленные наблюдательные исследования
показали, что проведение гистероскопии при РЭ связано с риском диссеминирования раковых клеток через фаллопиевы трубы в брюшную полость. Однако пока не ясно, коррелирует ли это с ухудшением прогноза заболевания [52].

Клиническое течение ГЭ вариабельно: от спонтанного регресса до прогрессирования в РЭ.
Поскольку молекулярно-генетические маркеры, позволяющие прогнозировать дальнейшее развитие заболевания, пока не определены, большинство авторов придерживаются точки зрения о необходимости проведения гормонотерапии [53, 54]. С этой позицией можно согласиться. Хотя без
знания точных механизмов развития процесса и его генетической составляющей очевидно, что
пока невозможно предложить патогенетические подходы к терапии. До настоящего времени
международные рекомендации по лечению ГЭ не разработаны, а подбор гормонотерапии определяется морфологическим типом ГЭ, возрастом женщины и желанием сохранить репродуктивную
функцию. В клинической практике для лечения ГЭ применяются лекарственные средства разного
механизма действия: прогестагены, КОК, антигонадотропины, аГнРГ. Согласно литературным
сведениям, при ПГЭ и КГЭ лечебный эффект аГнРГ может достигать 85–100% [55, 56]. Однако
высокая стоимость и невозможность длительного использования лекарственных препаратов
этой группы из-за риска развития остеопороза ограничивают их клиническое применение [57].
Становится понятно, почему в настоящее время в зарубежной литературе практически отсутствуют
научные публикации на эту тему. В начале 2000-х годов появились немногочисленные исследования
эффективности ингибиторов ароматазы (ИА) при ГЭ [58, 59]. Этот лечебный подход основан на данных о повышении ароматазной активности и локальной экспрессии эстрогенов в гиперплазированном эндометрии. Эффективность терапии ИА составляет 80–100%, это сопоставимо с другими видами гормонального воздействия [59, 60]. К сожалению, эта группа лекарственных средств
не обладает селективным воздействием на эндометрий, стоимость лечения столь же высока, как и
аГнРГ. В настоящее время терапия прогестагенами рассматривается как наиболее признанный метод
лечения ГЭ. Механизмы действия прогестагенов на эндометрий многообразны, их эффект реален,
до конца не ясен и продолжает изучаться [61]. Прогестагены оказывают антипролиферативный эффект на эндометрий за счет снижения экспрессии ЭР, влияния на ферментные системы, участвующие в конверсии более активных эстрогенов в менее активные. Действие прогестагенов может опосредоваться также за счет уменьшения экспрессии прогестероновых рецепторов (ПР). Известны две изоформы рецепторов прогестерона – А и В, с разной функциональной активностью. ПР-В опосредуют антипролиферативный эффект, ПР-А его супрессируют. От соотношения рецепторов
во многом зависит прогестероновое воздействие, в том числе и на эндометрий. S. Davies. и соавт.
опубликовали результаты своих исследований об ингибирующем воздействии прогестагенов на ядерный фактор (NFkappa B). По мнению авторов, это один из возможных механизмов реализации
лечебного эффекта прогестагенов при ГЭ и РЭ [62]. Есть данные о том, что применение прогестагенов повышает уровень экспрессии PTEN [63].

С 1971 г. для лечения ГЭ применяются такие прогестагены, как медроксипрогестерон ацетат (МПА) и мегестрол ацетат [64]. В настоящее время они широко используются для лечения ГЭ и начальных стадий РЭ у молодых женщин с нереализованной репродуктивной функцией. Эффективность циклического приема МПА составляет 60–70%, непрерывного – приближается к 100% [65, 66]. Однако приходится констатировать, что в нашей стране эти виды прогестагенов малодоступны. Прогестагены используются не только перорально и внутимышечно, но и вагинально в виде микронизированного прогестерона. Исследования лечебного эффекта этого прогестагена при ГЭ более чем малочисленны, поэтому судить о его эффективности затруднительно [67]. В 2012 г. опубликована статья, в которой прогестаген 4-го поколения – диеногест (ДНГ) рассматривается в качестве перспективной терапии не
только ГЭ, но и РЭ. В экспериментальных исследованиях показано, что ДНГ может оказывать действие на клетки эндометрия, резистентные к МПА. В отличие от МПА, ДНГ снижает пролиферацию в клетках эндометрия как при наличии ПР, так и при их отсутствии, действуя через ЭР [68]. Научные публикации по клиническому применению ДНГ для лечения ГЭ и начальных стадий РЭ у молодых женщин пока не появились.

Высокая вероятность возникновения неблагоприятных метаболических нарушений ограничивает длительное системное использование прогестагенов. Это стало основанием для их локального
применения. Внутриматочное воздействие левоноргестрела (ЛНГ-ВМС) за счет высокой концентрации лекарственного препарата в эндометрии обеспечивает блокаду ЭР и ПР, снижает клеточную пролиферацию, приводит к атрофии железистого эпителия и децидуальной реакции стромы
[65, 66]. В настоящее время ЛНГ-ВМС широко используется для лечения различных форм ГЭ и имеет преимущество перед системным назначением прогестагенов. Результаты мета-анализа 24 исследований показали высокую эффективность ЛНГ-ВМС и пероральных прогестагенов при ПГЭ, соответственно 96 и 89%. При КГЭ и АГЭ более эффективна ЛНГ-ВМС: частота регресса ГЭ составила 92 и 90%, после пероральных прогестагенов – 66 и 69% [69].

В 2011 г. в Великобритании был проведен опрос гинекологов относительно тактики ведения больных с КГЭ и АГЭ. Для лечения КГЭ 52,1% врачей используют ЛНГ-ВМС, 33,2% отдают предпочтение различным видам оральных прогестагенов. Частота применения аГнРГ составила лишь 0,3%. По результатам опроса, КОК и ИА для лечения КГЭ и АГЭ не применяются [70].

Важно отметить, что высокая эффективность использования различных видов гормонотерапии в виде гистологической регрессии ГЭ еще не гарантирует длительной ремиссии или выздоровления. По обобщенным литературным данным, частота рецидивов ГЭ в течение первых 2 лет после окончания терапии составляет приблизительно 20%, через 5 лет может достичь 40%. И это не зависит от вида ранее использованного лекарственного средства [57, 65]. В связи с этим представляется актуальным вопрос разработки долгосрочной программы ведения больных с ГЭ. В настоящее время модификация образа жизни, повышение физической активности и низкокалорийная диета рассматриваются в качестве важных составляющих программы канцеропревенции [71]. Продолжаются исследования по изучению эффективности метформина и его влияния на снижение риска развития ГЭ и РЭ [72]. В качестве долгосрочной терапии можно рассматривать современные КОК, их применение уменьшает риск РЭ приблизительно на 50% [73].

Таким образом, в последние годы наблюдается определенный прогресс в изучении факторов
риска, механизмов формирования ГЭ и предикции возникновения РЭ. Получены убедительные
доказательства эффективности различных методов медикаментозной терапии, воздействие которых, к сожалению, часто носит временный характер. Перспективы развития проблемы видятся в
дальнейшем изучении молекулярно-генетических основ происхождения ГЭ, познание которых позволит совершенствовать систему диагностических и лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предотвращение маточных кровотечений, сохранение репродуктивного здоровья женщин и канцеропревенцию.

Список литературы

1. Mills A.M., Longacre T.A. Endometrial hyperplasia. Semin. Diagn. Pathol. 2010; 27(4): 199–214.
2. Silverberg S.G., Mutter G.L., Kurman R.J., Kubik-Huch R.A., Nogales F., Tavassoli F.A. Tumours of the uterine corpus: epithelial tumours and related lesions. In: Tavassoli F.A., Devilee P., eds. Pathology and genetics: tumours of the breast and female genital organs. Lyon, France: IARC Press; 2003: 221–32.
3. Silverberg S.G. Problems in the differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma. Mod. Pathol. 2000, 13: 309–27.
4. Zaino R.J., Kauderer J., Trimble C.L., Silverberg S.G., Curtin J.P., Lim P.C. et al. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 2006; 106(4): 804–11.
5. Sherman M.E., Ronnett B.M., Ioffe O.B., Richesson D.A., Rush B.B., Glass A.G. et al. Reproducibility of biopsy diagnoses of endometrial hyperplasia: evidence supporting a simplified classification. Int. J. Gynecol. Pathol. 2008; 27(3): 318–25.
6. Mutter G.L. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group. Gynecol. Oncol. 2000; 76(3): 287–90.
7. Mutter G.L., Zaino R.J., Baak J.P., Bentley R.C., Robboy S.J. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia. Int. J. Gynecol. Pathol. 2007; 26(2): 103–14.
8. Hecht J.L., Ince T.A., Baak J.P., Baker H.E., Ogden M.W., Mutter G.L. Prediction of endometrial carcinoma by subjective endometrial intraepithelial neoplasia diagnosis. Mod. Pathol. 2005; 18(3): 324–30.
9. Baak J.P., Mutter G.L. EIN and WHO94. J. Clin. Pathol. 2005; 58(1): 1–6.
10. Reed S.D., Newton K.M., Clinton W.L., Epplein M., Garcia R., Allison K. et al. Incidence of endometrial hyperplasia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009; 200(6): 678; e1–6.
11. Iram S., Musonda P., Ewies A.A. Premenopausal bleeding: When should the endometrium be investigated? A retrospective non-comparative study of 3006 women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 148(1): 86–9.
12. Gol K., Saracoglu F., Ekici A., Sahin I. Endometrial patterns and endocrinologic characteristics of asymptomatic menopausal women. Gynecol. Endocrinol. 2001; 15: 63–7.
13. Ewies A.A., Musonda P. Managing postmenopausal bleeding revisited: what is the best first line investigation and who should be seen within 2 weeks? A cross–sectional study of 326 women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 153(1): 67–71.
14. Park J.C., Lim S.Y., Jang T.K., Bae J.G., Kim J.I., Rhee J.H. Endometrial histology and predictable clinical factors for endometrial disease in women with polycystic ovary syndrome. Clin. Exp. Reprod. Med. 2011; 38: 42–6.
15. Holm N.S., Glintborg D., Andersen M.S., Schledermann D., Ravn P. The prevalence of endometrial hyperplasia and endometrial cancer in women with polycystic ovary syndrome or hyperandrogenism. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2012; 91: 1173–6.
16. Kurman R.J., Kaminski P.F., Norris H.J The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985; 56(2): 403–12.
17. Ivanov S. Clinicopathological analysis in cases with glandular and atypical glandular hyperplasia treated with gestagens. Akush. Ginekol. (Sofiia). 2005; 44(4): 18–20.
18. Baak J.P., Mutter G.L., Robboy S., van Diest P.J., Uyterlinde A.M., Orbo A. et al. The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system. Cancer. 2005; 103(11): 2304–12.
19. Lacey J.V.Jr., Ioffe O.B., Ronnett B.M., Rush B.B., Richesson D.A., Chatterjee N. et al. Endometrial carcinoma risk among women diagnosed with endometrial hyperplasia: the 34-year experience in a large health plan. Br. J. Cancer. 2008; 98(1): 45–53.
20. Lacey J.V.Jr., Sherman M.E., Rush B.B., Ronnett B.M., Ioffe O.B., Duggan M.A. et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J. Clin. Oncol. 2010; 28(5): 788–92.
21. Jabbour H.N., Kelly R.W., Fraser H.M., Critchley H.O. Endocrine regulation of menstruation. Endocr. Rev. 2006; 27(1): 17–46.
22. Erkanli S., Bolat F., Kayaselcuk F., Demirhan B., Kuscu E. COX2 and survivin are overexpressed and positively correlated in endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 2007; 104: 320–5.
23. Kapucuoglu N., Aktepe F., Kaya H., Bircan S., Karahan N., Ciriş M. Immunohistochemical expression of PTEN in normal, hyperplastic and malignant endometrium and its correlation with hormone receptors, bcl-2, bax, and apoptotic index. Pathol. Res. Pract. 2007; 203(3): 153–62.
24. Hongying Dai, Shuping Zhao, Lin Xu, Aiping Chen, Shuzhen Da. Expression of Efp, VEGF and bFGF in normal, hyperplastic and malignant endometrial tissue. Oncol. Rep. 2010; 23: 795–9.
25. Steinbakk A., Gudlaugsson E., Aasprong O.G., Skaland I., Malpica A., Feng W. et al. Molecular biomarkers in endometrial hyperplasias predict cancer progression. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(4): 357; e1–12.
26. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA. 1996; 275: 370–5.
27. MacDonald P.C., Edman C.D., Hemsell D.L., Porter J.C., Siiteri P.K. Effect of obesity on conversion of plasma androstenedione to estrone in postmenopausal women with and without endometrial cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 1978; 130: 448–55.
28. Epplein M., Reed S.D., Voigt L.F., Newton K.W., Holt V.L., Weiss N.S. Risk of complex and atypical endometrial hyperplasia in relation to anthropometric measures and reproductive history. Am. J. Epidemiol. 2008; 168(6): 563–70.
29. Gallagher E.J., LeRoith D. Diabetes, cancer, and metformin: connections of metabolism and cell proliferation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011; 1243: 54–68.
30. Friberg E., Orsini N., Mantzoros C.S., Wolk A. Diabetes mellitus and risk of endometrial cancer: a meta-analysis. Diabetologia. 2007; 50(7): 1365–74.
31. Zhang Z.H., Su P.Y., Hao J.H., Sun Y.H. The role of preexisting diabetes mellitus on incidence and mortality of endometrial cancer: a meta-analysis of prospective cohort studies. Int. J. Gynecol. Cancer. 2013; 23(2): 294–303.
32. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 108. Polycystic ovary syndrome. Obstet. Gynecol. 2009; 114: 936–49.
33. Atiomo W., Read A., Golding M., Silcocks P., Razali N., Sarkar S. et al. Local recruitment experience in a study comparing the effectiveness of a low glycaemic index diet with a low calorie healthy eating approach at achieving weight loss and reducing the risk of endometrial cancer in women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Contemp. Clin. Trials. 2009; 30: 451–6.
34. Farquhar C.M., Lethaby A., Sowter M., Verry J., Baranyai J. An evaluation of risk factors for endometrial hyperplasia in premenopausal women with abnormal menstrual bleeding. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 181: 525–9.
35. Runowicz C.D., Costantino J.P., Wickerham D.L., Cecchini R.S., Cronin W.M., Ford L.G. et al. Gynecologic conditions in participants in the NSABP breast cancer prevention study of tamoxifen and raloxifene (STAR). Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 205: 535; e1–5.
36. Taranger–Charpin C., Carpentier S., Dales J.P., Garcia S., Djemli A., Andrac L. et al. Immunohistochemical expression of PTEN antigen: a new tool for diagnosis of early endometrial neoplasia. Bull. Acad. Natl. Med. 2004; 188: 415–27.
37. Matias-Guiu X., Catasus L., Bussaglia E., Lagarda H., Garcia A., Pons C. et al. Molecular pathology of endometrial hyperplasia and carcinoma. Hum. Pathol. 2001; 32: 569–77.
38. Moreno-Bueno G., Hardisson D., Sarrio D., Sanchez C., Cassia R., Prat J. et al. Abnormalities of E- and P-cadherin and catenin (beta-, gamma-catenin, and p120ctn) expression in endometrial cancer and endometrial atypical hyperplasia. J. Pathol. 2003; 199: 471–8.
39. Allison K.H., Tenpenny E., Reed S.D., Swisher E.M., Garica R.L. Immunohistochemical markers in endometrial hyperplasia: is there a panel with promise? A review. Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2008; 16(4): 329–43.
40. Orbo A., Nilsen M.N., Arnes M.S., Pettersen I., Larsen K. Loss of expression of MLH1, MSH2, MSH6, and PTEN related to endometrial cancer in 68 patients with endometrial hyperplasia. Int. J. Gynecol. Pathol. 2003; 22(2): 141–8.
41. Lacey J.V.Jr., Chia V.M. Endometrial hyperplasia and the risk of progression to carcinoma. Review. Maturitas. 2009; 63: 39–44.
42. Clark T.J., Neelakantan D., Gupta J.K. The management of endometrial hyperplasia: an evaluation of current practice. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2006; 125(2): 259–64.
43. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion No. 440. The role of transvaginal ultrasonography in the evaluation of postmenopausal bleeding. Obstet. Gynecol. 2009; 114: 409–11.
44. Jacobs I., Gentry-Maharaj A., Burnell M., Manchanda R., Singh N., Sharma A. et al. Sensitivity of transvaginal ultrasound screening for endometrial cancer in postmenopausal women: a case–control study within the UKCTOCS cohort. Lancet Oncol. 2011; 12: 38–48.
45. Schnatz P.F., Guile M., O’Sullivan D.M., Sorosky J.I. Clinical significance of atypical glandular cells on cervical cytology. Obstet. Gynecol. 2006; 107: 701–8.
46. Goldstein S.R. Modern evaluation of the endometrium. Obstet. Gynecol. 2010; 116: 168–76.
47. Daud S., Jalil S.S., Griffin M., Ewies A.A. Endometrial hyperplasia – the dilemma of management remains: a retrospective observational study of 280 women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 201; 159(1): 172–5.
48. Kazandi M., Okmen F., Ergenoglu A.M., Yeniel A.O., Zeybek B., Zekioglu O., Ozdemir N. Comparison of the success of histopathological diagnosis with dilatation–curettage and Pipelle endometrial sampling. J. Obstet. Gynaecol. 2012; 32(8): 790–4.
49. Pennant S., Manek S., Kehoe S. Endometrial atypical hyperplasia and subsequent diagnosis of endometrial cancer: a retrospective audit and literature review. J. Obstet. Gynaecol. 2008; 28(6): 632–3.
50. Trimble C.L., Kauderer J., Zaino R., Silverberg S., Lim P.C., Burke J.J. 2nd et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 2006; 106(4): 812–9.
51. Robbe E.J., van Kuijk S.M., de Boed E.M., Smits L.J., van der Wurff A.A., Kruitwagen R.F. et al. Predicting the coexistence of an endometrial adenocarcinoma in the presence of atypical complex hyperplasia: immunohistochemical analysis of endometrial samples. Int. J. Gynecol. Cancer. 2012; 22(7): 1264–72.
52. Polyzos N.P., Mauri D., Tsioras S., Messini C.I., Valachis A., Messinis I.E. Intraperitoneal dissemination of endometrial cancer cells after hysteroscopy: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Gynecol. Cancer. 2010; 20: 261–7.
53. Reed S.D., Newton K.M., Garcia R.L., Allison K.H., Voigt L.F., Jordan C.D. et al. Complex hyperplasia with and without atypia clinical outcomes and implications of progestin therapy. Obstet. Gynecol. 2010; 116(2, Pt 1): 365–73.
54. Marsden D.E., Hacker N.F. Optimal management of endometrial hyperplasia. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001; 15: 393–405.
55. Grimbizis G., Tsalikis T., Tzioufa V., Kasapis M., Mantalenakis S. Regression of endometrial hyperplasia after treatment with the gonadotrophin-releasing hormone analogue triptorelin: a prospective study. Hum. Reprod. 1999; 14(2): 479–84.
56. Radowicki S., Skórzewska K. Treatment of hyperplasia endometrium with GNRH agonists. Ginekol. Pol. 2003; 74(9): 836–9.
57. Agorastos T., Vaitsi V., Paschopoulos M., Vakiani A., Zournatzi-Koiou V., Saravelos H. et al. Prolonged use of gonadotropin-releasing hormone agonist and tibolone as add–back therapy for the treatment of endometrial hyperplasia. Maturitas. 2004; 48(2): 125–32.
58. Agorastos T., Vaitsi V., Pantazis K., Efstathiadis E., Vavilis D., Bontis J.N. Aromatase inhibitor anastrozole for treating endometrial hyperplasia in obese postmenopausal women. Eur. J. Obstet. Gynecol Reprod. Biol. 2005; 118(2): 239–40.
59. Barker L.C., Brand I.R., Crawford S.M. Sustained effect of the aromatase inhibitors anastrozole and letrozole on endometrial thickness in patients with endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma. Curr. Med. Res. Opin. 2009; 25(5): 1105–9.
60. Li H.Z., Chen X.N., Qiao J. Letrozole as primary therapy for endometrial hyperplasia in young women. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2008; 100(1): 10–2.
61. Kim J.J., Chapman-Davis E. Role of progesterone in endometrial cancer Semin. Reprod. Med. 2010; 28(1):81–90.
62. Davies S., Dai D., Feldman I., Pickett G., Leslie K.K. Identification of a novel mechanism of NF–kappaB inactivation by progesterone through progesterone receptors in Hec50co poorly differentiated endometrial cancer cells: induction of A20 and ABIN-2. Gynecol. Oncol. 2004; 94(2): 463–70.
63. Zheng W., Baker H.E., Mutter G.L. Involution of PTEN-null endometrial glands with progestin therapy. Gynecol. Oncol. 2004; 92(3): 1008–13.
64. Eichner E., Abellera M. Endometrial hyperplasia treated by progestins. Obstet. Gynecol. 1971; 38: 739–42.
65. Ørbo A., Arnes M., Hancke C., Vereide A.B., Pettersen I., Larsen K. Treatment results of endometrial hyperplasia after prospective D-score classification: a follow-up study comparing effect of LNG-IUD and oral progestins versus observation only. Gynecol. Oncol. 2008; 111(1): 68–73.
66. Vereide A.B., Arnes M., Straume B., Maltau J.M., Ørbo A. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone. Gynecol. Oncol. 2003; 91(3): 526–33.
67. Signorelli M., Caspani G., Bonazzi C., Chiappa V., Perego P., Mangioni C. Fertility-sparing treatment in young women with endometrial cancer or atypical complex hyperplasia: a prospective single-institution experience of 21 cases. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2009; 116(1): 114–8.
68. Banno K., Kisu I., Yanokura M., Tsuji K., Masuda K., Ueki A. et al. Progestin therapy for endometrial cancer: the potential of fourth-generation progestin (review). Int. J. Oncol. 2012; 40(6): 1755–62.
69. Gallos I.D., Shehmar M., Thangaratinam S., Papapostolou T.K., Coomarasamy A., Gupta J.K. Oral progestogens vs levonorgestrel–releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia: a systematic review and meta–analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 203: 547; e1–10.
70. Gallos I.D., Ofinran O., Shehmar M., Coomarasamy A., Gupta J.K. Current management of endometrial hyperplasia – a survey of United Kingdom consultant gynaecologists. Eur. J. Obstet. Gynecol. 2011; 158(2): 305–7.
71. Linkov F., Edwards R., Balk J., Yurkovetsky Z., Stadterman B., Lokshin A., Taioli E. Endometrial hyperplasia, endometrial cancer and prevention: gaps in existing research of modifiable risk factors. Eur. J. Cancer. 2008; 44: 1632–44.
72. Tan B.K., Adya R., Chen J., Lehnert H., Sant Cassia L.J., Randeva H.S. Metformin treatment exerts antiinvasive and antimetastatic effects in human endometrial carcinoma cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(3): 808–16.
73. Mueck A.O., Seeger H., Rabe T. Hormonal contraception and risk of endometrial cancer: a systematic review. Endocr. Relat. Cancer. 2010; 17: 263–71.

Об авторах / Для корреспонденции

Чернуха Галина Евгеньевна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Телефон: 8(495) 438-85-40.
E-mail: g_chernukha@oparina4.ru

Думановская Мадина Равилевна, аспирант отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117485, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Телефон: 8 (495) 438-85-40, 8 (916) 737-40-54.
E-mail: m_dumanovskaya@oparina4.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь