Современные представления о механизмах почечного транспорта мочевой кислоты

Результаты генетических исследований последних лет, широкое применение методов исследования геномных ассоциаций (GWAS), экспрессионных систем, биологических моделей позволили по-новому взглянуть на почечный транспорт мочевой кислоты и его нарушения, имеющие важное патофизиологическое значение. Идентификация уратных транспортеров URAT1 и GLUT9 положила начало разработке идеи уратной транспортной системы проксимальных канальцев почек человека, которая поставила под сомнение правомерность доминировавшей в последние годы четырехкомпонентной модели почечного транспорта урата и привела к появлению концепции мультимолекулярного комплекса, транспортирующего урат, – уратной транспортосомы. Недавние GWAS-исследования позволили выявить около 10 генов, кодирующих соответствующие уратные транспортеры, ассоциированные с сывороточным уровнем мочевой кислоты. Выяснено, что их мутации способны приводить к развитию почечной гиперурикемии. Идентификация уратных транспортеров открывает перспективы создания новых урикозурических препаратов, которые являются потенциальным альтернативным средством для лечения пациентов с рефрактерной подагрой.

В отличие от большинства млекопитающих, человек, как и ряд человекообразных обезьян, имеет высокое содержание мочевой кислоты в крови. Это обусловлено отсутствием у высших гоминид печеночного энзима уриказы (уратоксидазы), потерянной в ходе эволюционного процесса. Если другим млекопитающим уриказа обеспечивает деградацию мочевой кислоты до водорастворимого аллантоина, в организме человека плохо растворимая мочевая кислота является конечным продуктом пуринового метаболизма. Содержание солей мочевой кислоты в сыворотке крови, в основном в виде мононатриевого урата (в дальнейшем – урата), в норме колеблется в диапазоне от 2,5 до 7,0 мг/дл (147–420 мкмоль/л). Уровень урата, превышающий 7,0 мг/дл, считается гиперурикемией.

Хорошо известно, что гиперурикемия способствует возникновению и/или прогрессированию таких заболеваний, как подагра и уратный нефролитиаз. В последние десятилетия выявлена связь повышенной сывороточной концентрации мочевой кислоты (МК) с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в первую очередь с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, ожирением, метаболическим синдромом, хронической болезнью почек.

Модели почечного транспорта урата (краткий исторический обзор)

Исходя из того что лишь 30% мочевой кислоты выделяется из организма посредством желудочно-кишечного тракта, а 70% – с помощью почечной экскреции, ясно, что развитие гиперурикемии в значительной степени зависит от изменений движения урата в почках [1]. Поэтому проблема почечного транспорта мочевой кислоты продолжает волновать физиологов и клиницистов на протяжении последних 70 лет. Следует признать, что и в наши дни эта проблема далека от разрешения. Пожалуй, наиболее интригующим моментом является уникальность двунаправленного движения мочевой кислоты в почечных канальцах, не имеющая аналогов среди других органических соединений [2].

До 1950-х гг. считалось, что мочевая кислота экскретируется в мочу после фильтрации в почечном клубочке, не подвергаясь транспортным процессам в канальцах. И лишь в 1950 г. в лаборатории выдающегося американского физиолога Роберта Берлинера попытались понять, почему у людей почечный клиренс МК существенно уступает клиренсу креатинина. В опытах на здоровых людях с искусственно вызванной гиперурикемией сравнение клиренсов мочевой кислоты и инулина позволило сделать вывод, согласно которому урат экскретируется с помощью клубочковой фильтрации и активной канальцевой реабсорбции [3, 4]. Однако в том же году в литературе появилось первое сообщение, описавшее пациента с тяжелой гиперурикемией, у которого почечный клиренс МК существенно превосходил клиренс креатинина, указывая на возможность канальцевой секреции урата [5]. Вскоре эти данные были косвенно подтверждены в клинике, когда A.B. Gutman и T.F. Yu объяснили уменьшение глюкозурии у 300 пациентов с подагрой канальцевой секреции МК [6]. Эти результаты позволили приведенным авторам позднее сформулировать известную трехкомпонентную модель почечного транспорта урата, согласно которой мочевая кислота, профильтровавшись в клубочках, подвергается активной реабсорбции, а затем – активной секреции в проксимальных канальцах почек [7].

Однако приведенная трехкомпонентная модель просуществовала лишь десятилетие и в 1970-х гг. сменилась четырехкомпонентной, ставшейся главенствующей вплоть до настоящего времени. В клинических экспериментах с одновременным введением урикозурических (пробенецид, бензбромарон) и антиурикозурических (пиразинамид) препаратов были получены интересные и необъяснимые с точки зрения трехкомпонентной модели результаты. Ключевым моментом этих исследований было не оспаривавшееся в то время представление, согласно которому пиразинамид является селективным ингибитором проксимальной секреции МК. Этот факт был установлен в клиренсных экспериментах на обезьянах [8], и впоследствии «пиразинамидный тест» применялся для оценки уровня канальцевой секреции мочевой кислоты. Использование бензбромарона и пробенецида было основано на их способности селективно ингибировать реабсорбцию просекретировавшегося в более проксимальных отделах урата, т.е. их урикозурический эффект примерно равнялся величине секреции МК, составив около 50% от ее профильтровавшегося количества. Весьма неожиданно в экспериментах на людях урикозурический ответ на введение пробенецида или бензбромарона на фоне предварительного применения пиразинамида оказался значительно слабее, чем ожидалось [9–11]. По мнению цитируемых авторов, эти результаты свидетельствовали о наличии постсекреторной реабсорбции урата, что позволило сформулировать новую четырехкомпонентную модель почечного транспорта мочевой кислоты. Согласно этой модели, почечное движение МК осуществляется следующим образом:

1. плазменный урат полностью фильтруется в клубочке;
2. 99% от профильтровавшегося урата затем реабсорбируется в проксимальном канальце;
3. секреция урата происходит в проксимальном канальце дистальнее места первичной реабсорбции и составляет около 50% фильтрационной нагрузки;
4. втор...

Я.Ф. Зверев, В.М. Брюханов