Современные представления о роли генетических нарушений в этиологии и патогенезе эндометриоза

Проанализированы литературные данные о современных результатах изучения последовательностей и взаимосвязей генетических нарушений при эндометриозе. Для женщин с проявлениями клинических симптомов эндометриоза характерной является наследственная предрасположенность к этому заболеванию. Отмечено, что у данной категории больных выявляются эпигенетические нарушения в клетках-предшественниках и стволовых клетках целомического эпителия, эндометрия, эндометриальной сосудистой сети и других тканях репродуктивной системы. Показано, что для эндометриоидных стромальных клеток характерны критические нарушения метилирования ДНК генома в целом, а также изменения сигнальных путей регуляции экспрессии генов. Большинство этих нарушений развиваются в стромальных клетках, обладающих свойствами стволовых клеток и частично – характеристиками клеточных гранул яичников и иммунных клеток, такими как выработка эстрадиола, простагландина и цитокинов. Установлено, что для этих клеток, происходящих из эктопического эндометрия, характерна аномальная экспрессия ряда факторов транскрипции, которые регулируют ключевые гены, необходимые для прогестерон-регулируемой дифференцировки стромальных клеток нормального эндометрия. Показано, что в клетках эндометрия обнаруживаются мутации, в том числе драйверные мутации рака яичника. Интенсивные паракринные воспалительные сигналы вместе с эстрогенами из эпигеномно неправильно запрограммированных эндометриоидных клеток могут способствовать усилению эпителиального мутагенеза и активации канцерогенеза.
Заключение. Необходимо дальнейшее изучение генетических аспектов эндометриоза для углубления представлений о патогенезе заболевания и разработки перспективных методов лечения.

Эндометриоз представляет собой комплексный синдром, в основе патогенеза и клинических проявлений которого лежит эстрогензависимый хронический воспалительный процесс, который поражает преимущественно тазовые органы, в первую очередь – яичники. Эндометриоз является наиболее распространенной причиной хронической тазовой боли у женщин и одним из важнейших факторов бесплодия [1–3].

В процессе развития заболевания происходит разрастание внутри- и внематочной эндометриоидной ткани, обусловленное повышенной активностью эндометриальных мезенхимальных стволовых клеток, которые представляют собой мультипотентные негемопоэтические клетки-предшественники, способные как к дифференцировке в различные клеточные линии, так и к продукции важных цитокинов и ростовых факторов. В эндометриоидных стромальных клетках, формирующих основную часть эндометриоидных очагов, выявляются специфические эпигенетические аномалии, сопровождающиеся нарушениями экспрессии ключевых факторов транскрипции [3, 4].

К настоящему времени проведено большое количество исследований по изучению последовательности и взаимосвязей генетических нарушений при эндометриозе [4–9].

Результаты транскриптомного анализа эктопического эндометрия у женщин с эндометриозом позволили установить нарушения функциональной активности ряда генов, обеспечивающих процессы имплантации, прикрепления эмбриона, проявления эмбриотоксичности. Эти изменения сопровождаются развитием иммунной дисфункции и нарушениями процессов апоптоза [3]. Показано прямое участие в патогенезе эндометриоза генов, ответственных за активность ароматазы, простагландина Е2 (PGE2) и процессов ангиогенеза [5–9].

Установлено, что популяции эндометриоидных эпителиальных клеток несут множественные мутации, вызывающие онкотрансформацию, к которым относятся, например, мутация KRAS, обусловливающая развитие тазового эндометриоза и играющая важную роль в развитии рака яичника. Недавно три исследовательских группы независимо друг от друга описали мутации генов PIK3IKCA, KRAS, ARID1A, а также других генов-драйверов онкотрансформации в эпителиальных компонентах доброкачественной ткани яичника и ткани очагов тазового эндометриоза [8, 9].

Показано, что клетки, полученные из гистологически неизмененных участков образцов эндометрия, также содержат мутации; при этом частоты мутантных аллелей сходны с таковыми, наблюдаемыми в эндометриоидном эпителии, а также в некоторых видах опухолей [10, 11]. Однако до настоящего времени четко не установлена роль взаимодействий дефектных стромальных клеток с эпигенетическими нарушениями и мутантных генов в эпителиальных клетках в развитии заболевания.

Анализ данных об участии генетических механизмов в патогенезе эндометриоза предполагает рассмотрение таких аспектов, как:

• общие сведения о роли наследственности в развитии заболевания;
• информация о генах-кандидатах и сцепленных генах;
• результаты общегеномных исследований при эндометриозе;
• мутации в клетках эндометрия;
• эпигеномные нарушения, в том числе роль GATA-связывающих факторов 2 и 6 при эндометриозе.

Наследственность

К настоящему времени получены данные, свидетельствующие, что различные фенотипы эндометриоза, по-видимому, передаются в семьях полигенным образом. В одном из исследований для матерей и сестер женщин с тяжелым эндометриозом была характерна в 7 раз более высокая вероятность развития заболевания по сравнению с вероятностью развития заболевания у родственниц своих партнеров [12, 13].

Полагают, что для семейного эндометриоза характерны более ранние клинические проявления по сравнению со спорадическими случаями заболевания. На основании результатов обследования 3096 близнецов риск наследственной передачи эндометриоза (доля дисперсии показателя частоты развития заболевания, обусловленной генетическими факторами) был оценен на уровне примерно 52% [14]. Результаты этих исследований указывают на возможность генетической обусловленности риска развития эндометриоза.

Гены-кандидаты

С 1990-х гг. в ряде широко­масштабных международных исследований предпринимались попытки выявления генов, которые обусловливают фенотип эндометриоза. Был изучен ряд локусов таких генов, предприняты попытки изучения взаимосвязей их характеристик с вероятностью развития эндометриоза; однако однозначных данных о взаимосвязи заболевания с какими-либо генетическими нарушениями получено не было [14–16]. Исследования генетических ассоциаций по типу «случай-контроль», направленные на изучение ряда основных генетических полиморфизмов, также не смогли обнаружить какие-либо генетические нарушения при семейном эндометриозе [17].

Анализ сцепленных генов

Одной из международных исследовательских групп на основании результатов обследования 1176 па...

Калиматова Д.М., Доброхотова Ю.Э.