Современные представления об аутофагии в концепции преждевременного старения

Давно признано, что скорость старения кожи определяется внутренними и внешними факторами, но только недавние достижения в геронтологии кожи помогли проанализировать молекулярные и клеточные процессы, лежащие в основе ее старения. Некоторые из процессов старения запускаются или усиливаются присутствием поврежденных молекул и органелл внутри клеток, и их обмен частично контролируется аутофагией. В данной статье мы рассмотрим вклад аутофагии в контроль преждевременного старения кожи. Мы предлагаем концепцию, согласно которой старение обусловлено изменениями в трех категориях клеток с различной зависимостью от аутофагии. Современные протоколы терапии акне, розацеа и преждевременного старения должны быть основаны на последних научных патогенетических данных и включать инъекционные и аппаратные методы. Испытанный нами экспериментальный препарат определенно является процедурой выбора при подготовке к инвазивным методикам и в качестве инструмента активации аутофагии у пациентов косметологического профиля.

Введение

Давно признано, что скорость старения кожи определяется внутренними и внешними факторами, но только недавние достижения в геронтологии кожи помогли проанализировать молекулярные и клеточные процессы, лежащие в основе ее старения [1–3]. Некоторые из процессов старения запускаются или усиливаются присутствием поврежденных молекул и органелл внутри клеток, и их обмен частично контролируется аутофагией. Помимо протеостаза и поддержания органелл другие факторы, которые считаются признаком старения, такие как чувствительность к питательным веществам и нестабильность генома, находятся под контролем или вызывают активацию аутофагии, что делает ее основным противодействием старению.

Аутофагия – это процесс клеточного самопереваривания путем доставки цитоплазматического материала в лизосому для расщепления. Механистически можно выделить три пути аутофагии: макроаутофагию, микроаутофагию и аутофагию, опосредованных шаперонами.

Макроаутофагия контролируется белками, связанными с аутофагией (ATG), и зависит от секвестрации материала внутри двухмембранных пузырьков (аутофагосом) в цитоплазме. Аутофагосомы сливаются с лизосомами, образуя аутофаголизосомы, в которых груз расщепляется лизосомальными ферментами. Продукты распада высвобождаются из лизосом и впоследствии используются для анаболических процессов или производства энергии.

Микроаутофагия характеризуется инвагинацией лизосомальной мембраны у дрожжей. Опосредованная шапероном аутофагия зависит от цитозольного шаперона hsc70 для нацеливания субстрата на лизосому. Белки, которые содержат мотив консенсусного пентапептида, связываются с hsc70, разворачиваются и перемещаются в просвет лизосом лизосом-ассоциированным мембранным белком типа 2A (LAMP2A) [4].

Старение кожи на уровне тканей

Кожа представляет собой сложный орган, состоящий из слоя подкожной жировой ткани, мезенхимальной дермы и самого наружного эпителиального слоя – эпидермиса (рис. 1). Кроме того, имеются кожные придатки, т.е. волосы, сальные железы, потовые железы и ногти, которые образуются в результате дифференцировки эпителиальных клеток в сотрудничестве с мезенхимальными клетками. Эти кожные придатки закреплены в основном в дерме [5].

Подкожная жировая ткань функционирует как изоляция от колебаний температуры и как хранилище энергии и состоит в основном из долек адипоцитов, окруженных решеткой из коллагеновых перегородок и кровеносных сосудов. Она обеспечивает связь кожи с подлежащими мышцами и фасциями. Дерма состоит в основном из внеклеточного матрикса (ВКМ) с коллагеном, эластином и гликозаминогликанами в качестве основных компонентов. Все они продуцируются фибробластами – наиболее распространенным типом клеток в дерме. Дермальный ВКМ обеспечивает коже как сильное механическое сопротивление, так и эластичность [6]. В дерму встроены сети кровеносных и лимфатических сосудов, которые снабжают кожу кислородом и питательными веществами, регулируют температуру тела и служат магистралями для переноса иммунных клеток. Обширная сеть кожных нервных окончаний достигает эпидермиса и передает сенсорные ощущения, такие как температура, прикосновение, боль и зуд, в центральную нервную систему [7]. В дополнение к сложности этой ткани она содержит множество резидентных иммунных клеток, включая тучные клетки, тканевые макрофаги и профессиональные антигенпрезентирующие клетки.

Прикрепленный к дерме специализированными белками базальной мембраны эпидермис образует наружный слой кожи. Это многослойный эпителий, состоящий в основном (95% всех клеток эпидермиса) из кератиноцитов, которые подвергаются терминальной дифференцировке и образуют роговой слой, служащий предельным барьером от окружающей среды. Помимо кератиноцитов в эпидермисе присутствуют регулярно диспергированные клетки Лангерганса – наиболее отдаленные антигенпрезентирующие клетки иммунной системы, и меланоциты, которые продуцируют УФ-защитный меланин и передают его соседним кератиноцитам, тем самым определяя также цвет кожи и волос [8].

В отличие от внутренних органов признаки старения кожи сразу распознаются даже не имеющими медицинского образования наблюдателями. Наиболее очевидными являются мимические морщины, которые служат следствием активности основных мышц во время мимики, ослабления тканей в результате потери эластиновых и коллагеновых волокон. Ослабление тканей проявляется потерей овала лица и опущением верхних век. Нарушение пигментации кожи, подверженной воздействию солнечных лучей, также является признаком ее старения [9].

При анализе старения кожи необходимо учитывать, что помимо внутреннего старения, которое протекает во всех органах и определяется генетически, старение кожи также сильно модифицируется внешними факторами, такими как хроническое пребывание на солнце и образ жизни, в частности курение [9].

Внутрен...

Е.В. Свечникова, В.В. Ашапкин, М.А. Моржанаева, А.Г. Дзукаев