Акушерство и Гинекология №8 / 2018
Современные представления об этиопатогенезе и факторах риска лейомиомы матки
ФГАОУ ВО Белгородский государственный национальный исследовательский университет, Россия
Проведен систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, об этиопатогенезе и факторах риска лейомиомы матки. Приведены основные этиологические гипотезы, молекулярные механизмы формирования лейомиомы матки, описаны факторы риска развития опухоли. Согласно современным представлениям, лейомиома матки является многофакторным и полиэтиологическим заболеванием, в развитие которого вовлечены генетические и эпигенетические механизмы, гормон-зависимая и гормон-независимая пролиферация гладкомышечных клеток миометрия, детерминируемая ростовыми факторами, апоптотическими механизмами, реакциями на повреждение и воспаление.
Лейомиома матки – это доброкачественная моноклональная опухоль из гладкомышечных клеток миометрия, которая является наиболее распространенным новообразованием женских репродуктивных органов [1]. Частота встречаемости лейомиомы матки варьирует от 30 до 77% среди женщин репродуктивного возраста [1, 2]. Лейомиома матки оказывает негативное влияние на фертильность: с ней связано 5–10% случаев бесплодия и она является единственной причиной бесплодия у 1–2% женщин [3]. Лейомиома матки является самым частым показанием к гистерэктомии во многих странах мира. Так, например, в США по поводу лейомиомы матки ежегодно выполняют более 200 000 гистерэктомий [4]. При этом общие экономические затраты на лечение данной патологии составляют 5,9–34,4 млрд долларов в год [5]. В Российской Федерации лейомиома матки является причиной гистерэктомии в 50–70% случаев [1].
В настоящее время, несмотря на результаты многочисленных исследований, нет единого представления об этиопатогенетических механизмах развития и роста миоматозных узлов. Согласно данным литературы, выделяют три этиологические гипотезы инициации формирования лейомиомы матки: 1) генетические аномалии, 2) стероидные гормоны, 3) факторы роста и нарушение восстановления при инфекции и повреждении матки [1, 2, 6, 7].
Считается, что опухоль растет из одной первичной (материнской) клетки, имеющей генетический дефект на хромосомном или генном уровне. Однако, механизмы, которые служат толчком к началу роста опухоли остаются неясными. Предполагается, что генетические и эпигенетические изменения, происходящие в клетках миометрия, обуславливают повышение их чувствительности к действию гормонов и факторов роста [7]. Следует отметить, что клетки миоматозных узлов, в сравнении с тканями нормального миометрия, имеют значимые эпигенетические изменения. В работе A. Navarro и соавт. (2012) в миоматозных клетках установлены изменения в уровне метилирования промоторов и сопутствующие им изменения в экспрессии мРНК в 55 генах [8]. В исследовании R. Maekawa и соавт. (2013) выявлены различия в уровне метилирования и экспрессии РНК в 120 генах между клетками лейомиомы и нормальными клетками миометрия [9].
По данным цитогенетического анализа образцов тканей опухоли около 40% миоматозных узлов имеют различные хромосомные абберации: транслокация t(12;14)(q14-15;q23-24), трисомия по 12-й хромосоме, делеция в 7-й хромосоме del(7)(q22-q32), хромосомные перестройки в локусах 6p21 и 10q22, делеции в локусах 1p и 3q [6, 7, 10]. Эти хромосомные аномалии могут обуславливать нарушение экспрессии генов MED12, HGMA1, HGMA2, FH, BHD, TSC2, PCOLCE, ORC5L, LHFPL3, ESR2 и RAD5.1. в матке [2]. Следует отметить, что множественные миоматозные узлы в одной и той же матке могут иметь разные генетические дефекты, что свидетельствует о том, что каждый миоматозный узел развивается независимо [6]. Таким образом, цитогенетическая гетерогенность лейомиомы матки лежит в основе фенотипических различий (размер, локализация миоматозного узла) и указывает на то, что генетические факторы играют фундаментальную роль в формировании данного заболевания.
Лейомиома матки является эстроген-зависимой опухолью и ведущую роль в фенотипическом проявлении цитогенетических и молекулярно-генетических нарушений в клетках миометрия принадлежит половым гормонам. Об этом свидетельствуют следующие факты: миоматозные узлы не возникают до полового созревания, имеют тенденцию к росту в течение репродуктивного периода и регрессируют после менопаузы [1, 2, 6, 11]. Согласно общепризнанным представлениям, основной причиной развития лейомиомы является гиперэстрогения – повышенная продукция эстрогенов и/или повышенная чувствительность миометрия к эстрогенам, в том числе локальная; недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла, прогестероновая недостаточность, хроническая ановуляция и повышенная продукция гонадотропных гормонов [12].
Согласно литературным данным, эстрогены могут инициировать развитие лейомиомы и стимулировать ее рост через цитокины, факторы роста и апоптоз [11, 13]. Показано, что в миоматозных клетках, по сравнению с нормальным миометрием, наблюдается повышенная экспрессия рецепторов стероидных гормонов, факторов роста и их рецепторов, опосредованная эстрогенами [7]. Также в миоматозном узле регистрируется повышенная экспрессия таких ферментов, как ароматаза и 17-гидроксистероиддегидрогеназа (17β-HSD), обусловливающих локальное преобразование циркулирующего андростендиона в эстрон (ароматаза), а затем и в эстрадиол (17β-HSD) [11]. Таким образом, в клетках лейомиомы матки формируется локальная гиперэстрогения. Эстрогены, в частности 17β-эстрадиол, оказывают свое биологическое действие на клетки-мишени, включая клетки миометрия, через мембранны...
