Современные принципы терапии функциональной гипоталамической аменореи

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.6.11-17

02.07.2018
433

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва, Россия

Цель исследования. Провести систематический анализ информации, имеющейся в современной литературе, о принципах терапии функциональной гипоталамической аменореи (ФГА), включая инновационные методы лечения, в частности применение лептина и кисспептина.
Материал и методы. Включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме.
Результаты. Представлены данные литературы о медикаментозных и немедикаментозных методах лечения. Описаны преимущества и недостатки имеющихся подходов к лечению. Учитывая ключевую роль стресса и нарушений питания в патогенезе ФГА, приведены результаты исследований применения когнитивной поведенческой терапии, нормализации пищевого поведения и восстановления положительного энергетического баланса.
Заключение. Анализ эффективности методов терапии ФГА показывает, что для восстановления менструаций необходима нормализация массы тела, количества жировой ткани и уровня лептина, отражающего энергетический дефицит, возникающий на фоне нарушений пищевого поведения и хронического стресса. Ведение пациенток с ФГА предполагает участие гинеколога, психотерапевта и диетолога, применение подходов, направленных на нормализацию рациона питания, восстановление психической сферы и коррекцию поведенческих установок.

Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) считается потенциально обратимым состоянием, возникающим в результате нарушения секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), снижения синтеза гонадотропинов и формирования гипоэстрогении [1]. По рекомендациям Американской ассоциации по репродуктивной медицине (ASRM) частота ФГА составляет 20–25% среди всех случаев вторичных аменорей и примерно 3% – среди первичных аменорей [2]. К наиболее частым причинам ФГА относят хронический стресс, нарушения пищевого поведения и чрезмерные физические нагрузки. Помимо этого, у подростков с вторичной аменореей, имевших эпизоды соблюдения косметических диет в анамнезе, есть тенденция к преобладанию мужских паттернов поведения, у них превалируют мужские аспекты гендерной идентичности [3]. Полагают, что эти факторы играют важную роль в дизрегуляции энергетического баланса, синтезе лептина, кисспептина, нейротрансмиттеров (нейропетида Y, β-эндорфина и др), нарушении нейроэндокринного контроля функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) системы [4]. Известно, что кисспептин синтезируется во многих органах, однако большая его экспрессия наблюдается в нейронах аркуатного и антеровентрального перивентрикулярного ядер преоптической области гипоталамуса [5]. Кисспептин, являясь важным стимулятором ГГЯ оси, связывается с кисспептиновыми рецепторами ГнРГ нейронов, активирует секрецию ГнРГ и усиливает синтез ЛГ и ФСГ гонадотрофами передней доли гипофиза.

Согласно одной из современных гипотез, главным в формировании ФГА является снижение активности кисспептинергической системы вследствие активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и/или отрицательного энергетического баланса. На фоне хронического стресса и избыточных физических нагрузок повышается секреция эндогенных опиоидных пептидов, АКТГ и кортизола. Это может оказывать ингибирующее воздействие на кисспептинергические нейроны аркуатного ядра гипоталамуса [6]. Очевидно, что хронический дефицит энергии, возникающий в результате нарушений питания или избыточных физических нагрузок, сопровождается увеличением расхода эндогенных энергетических запасов и снижением продукции лептина в адипоцитах. В физиологических условиях лептин способен оказывать стимулирующее влияние на секрецию ГнРГ, связываясь с лептиновыми рецепторами Ob-R, экспрессируемыми на поверхности кисспептинергических нейронов и ГнРГ-нейронов [7]. Это приводит к увеличению экспрессии гена KISS и синтеза кисспептина, а также к непосредственной активации ГнРГ нейронов и увеличению выработки гонадотропинов. Лептин принято рассматривать в качестве маркера энергетического дефицита, так как его концентрация в сыворотке крови увеличивается при ожирении и быстро снижается во время голода [8]. Во многих исследованиях было показано, что пациентки с ФГА имеют низкий уровень лептина в сыворотке крови, который положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) и с содержанием жировой ткани [9]. В исследовании S. Herpertz и соавт. указывается, что лептин ингибирует секрецию кортикотропин-рилизинг гормона, АКТГ и кортизола [10]. Поэтому при гиполептинемии можно ожидать увеличения секреции кортизола через активацию ГГН системы. В ряде исследований было показано, что низкая секреция лептина способствует высвобождению нейропептида Y в аркуатном ядре [11]. Вполне возможно, что в результате этого повышается продукция АКТГ, эндогенных опиоидных пептидов и кортизола [10]. Более того, существует взаимосвязь между концентрациями лептина, С-пептида и инсулина. Проведенные исследования указывают на роль инсулина в регуляции экспрессии Ob-гена и повышении секреции лептина. Для женщин с ФГА характерен довольно низкий уровень С-пептида и инсулина. Вероятно, это связано с уменьшением ИМТ и отрицательным энергетическим балансом. Принимая во внимание все вышеизложенное, можно прийти к выводу, что при гиполептинемии уменьшается активность кисспептинергической системы, в совокупности с другими факторами это, очевидно, приводит к снижению секреции ГнРГ, гонадотропинов и эстрогенов.

Сложность и недостаточная изученность патогенеза ФГА существенно затрудняют разработку эффективных методов лечения, направленных на восстановление ритма менструаций. Целью обзора стало обобщение данных литературы о методах лечения пациенток с ФГА, включающих традиционную медикаментозную терапию, когнитивную поведенческую терапию, коррекцию питания, а также инновационные подходы с применением лептина и кисспептина.

Медикаментозная терапия

Основной жалобой пациенток с ФГА является отсутствие самостоятельных менструаций, в связи с этим многие акушеры-гинекологи с целью индукции менструального кровотечения назначают эстрогены и прогестины. Эстрогены могут сенсибилизировать функцию гипофиза к действию ГнРГ. Например, в исследовании G.A. Schuling и соавт. было показано, что после трех дней приема

Список литературы

1. Berga S.L., Mortola J.F., Girton L., Suh B., Laughlin G., Pham P., Yen S.S. Neuroendocrine aberrations in women with functional hypothalamic amenorrhea. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1989; 68(2): 301-8.

2. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil. Steril. 2006; 86(5, Suppl. 1): S148-55.

3. Борисенко М.Ю., Петецкая У.С., Уварова Е.В., Агарков В.А., Бронфман С.А., Шерина Т.Ф. Нарушение гендерной идентичности у девочек-подростков с вторичной аменореей. Вестник новых медицинских технологий. Электронный журнал. 2016; 10(4): 281-8. [Borisenko M.Yu., Petetskaya U.S., Uvarova E.V., Agarkov V.A., Bronfman S.A., Sherina T.F. Violation of gender identity in adolescent girls with secondary amenorrhea. Vestnik novyih meditsinskih tehnologii. Electronic journal. 2016; 10(4): 281-8.

4. Genazzani A.D., Ricchieri F., Lanzoni C., Strucchi C., Jasonni V.M. Diagnostic and therapeutic approach to hypothalamic amenorrhea. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1092: 103-13.

5. Roa J., Tena-Sempere M. KiSS-1 system and reproduction: comparative aspects and roles in the control of female gonadotropic axis in mammals. Gen. Comp. Endocrinol. 2007; 153(1-3): 132-40.

6. Gordon C.M. Clinical practice. Functional hypothalamic amenorrhea. N. Engl. J. Med. 2010; 363(4): 365-71.

7. Smith J.T., Acohido B.V., Clifton D.K., Steiner R.A. KiSS-1 neurones are direct targets for leptin in the ob/ob mouse. J. Neuroendocrinol. 2006; 18(4): 298-303.

8. Moschos S., Chan J.L., Mantzoros C.S. Leptin and reproduction: a review. Fertil. Steril. 2002; 77(4): 433-44.

9. Ahima R.S. Body fat, leptin, and hypothalamic amenorrhea. N. Engl. J. Med. 2004; 351(10): 959-62.

10. Herpertz S., Albers N., Wagner R., Pelz B., Köpp W., Mann K. et al. Longitudinal changes of circadian leptin, insulin and cortisol plasma levels and their correlation during refeeding in patients with anorexia nervosa. Eur. J. Endocrinol. 2000; 142(4): 373-9.

11. Andrico S., Gambera A., Specchia C., Pellegrini C., Falsetti L., Sartori E. Leptin in functional hypothalamic amenorrhoea. Hum. Reprod. 2002; 17(8):2043-8.

12. Schuiling G.A., Valkhof N., Koiter T.R., Lappohn R.M. Differential effect of estrogen on pituitary responsiveness to GnRH in women with different forms of hypothalamic amenorrhea. Acta Endocrinol. 1990; 122(5): 651-5.

13. Genazzani A.D., Meczekalski B., Podfigurna-Stopa A., Santagni S., Rattighieri E., Ricchieri F. et al. Estriol administration modulates luteinizing hormone secretion in women with functional hypothalamic amenorrhea. Fertil. Steril. 2012; 97(2): 483-8.

14. Shen Z.Q., Xu J.J., Lin J.F. Resumption of menstruation and pituitary response to gonadotropin-releasing hormone in functional hypothalamic amenorrhea subjects undertaking estrogen replacement therapy. J. Endocrinol. Invest. 2013; 36(10): 812-5.

15. Shaw N.D., Histed S.N., Srouji S.S., Yang J., Lee H., Hall J.E. Estrogen negative feedback on gonadotropin secretion: evidence for a direct pituitary effect in women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95(4): 1955-61.

16. Perheentupa A., Ruokonen A., Tapanainen J.S. Transdermal estradiol treatment suppresses serum gonadotropins during lactation without transfer into breast milk. Fertil. Steril. 2004; 82(4): 903-7.

17. Falsetti L., Gambera A., Barbetti L., Specchia C. Long-term follow-up of functional hypothalamic amenorrhea and prognostic factors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(2): 500-5.

18. Meczekalski B., Podfigurna-Stopa A., Genazzani A. R. Hypoestrogenism in young women and its influence on bone mass density. Gynecol. Endocrol. 2010; 26(9): 652-7.

19. Fazeli P.K., Klibanski A. Bone metabolism in anorexia nervosa. Curr. Osteoporos. Rep. 2014; 12: 82-9.

20. Сметник А.А., Сметник В.П., Гависова А.А., Донников А.Е., Иванец Т.Ю., Юренева С.В. Неинструментальный метод скрининга низкой минеральной плотности кости у женщин со вторичной аменореей. Акушерство и гинекология. 2014; 8: 59-64.

21. Castelo-Branco C., Vicente J.J., Pons F., Martinez de Osaba M.J., Casals E., Vanrell J.A. Bone mineral density in young, hypothalamic oligoamenorrheic women treated with oral contraceptives. J. Reprod. Med. 2001; 46(10): 875-9.

22. Warren M.P., Miller K.K., Olson W.H., Grinspoon S.K., Friedman A.J. Effects of an oral contraceptive (norgestimate/ethinyl estradiol) on bone mineral density in women with hypothalamic amenorrhea and osteopenia: an open-label extension of a double- blind, placebo-controlled study. Contraception. 2005; 72(3):206-11.

23. Seeman E., Szmukler G.I., Formica C., Tsalamandris C., Mestrovic R. Osteoporosis in anorexia nervosa: the influence of peak bone density, bone loss, oral contraceptive use, and exercise. J. Bone Miner. Res.1992; 7(12):1467-74.

24. Strokosch G.R., Friedman A.J., Wu S.C., Kamin M. Effects of an oral contraceptive (norgestimate/ethinyl estradiol) on bone mineral density in adolescent females with anorexia nervosa: a double-blind, placebo-controlled study. J. Adolesc. Health. 2006; 39(6): 819-27.

25. Warren M.P., Brooks-Gunn J., Fox R.P., Holderness C.C., Hyle E.P., Hamilton W.G., Hamilton L. Persistent osteopenia in ballet dancers with amenorrhea and delayed menarche despite hormone therapy: a longitudinal study. Fertil. Steril. 2003; 80(2): 398-404.

26. Klibanski A., Biller B.M., Schoenfeld D.A., Herzog D.B., Saxe V.C. The effects of estrogen administration on trabecular bone loss in young women with anorexia nervosa. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80(3): 898-904.

27. Gibson J.H., Mitchell A., Reeve J., Harries M.G. Treatment of reduced bone mineral density in athletic amenorrhea: a pilot study. Osteoporos. Int. 1999; 10(4): 284-9.

28. Gordon C.M., Goodman E., Emans S.J., Grace E., Becker K.A., Rosen C.J. et al. Physiologic regulators of bone turnover in young women with anorexia nervosa. J. Pediatr. 2002; 141(1): 64-70.

29. Brown J., Farquhar C. Clomiphene and other antioestrogens for ovulation induction in polycystic ovarian syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; (12): CD002249.

30. Borges L.E., Morgante G., Musacchio M.C., Petraglia F., De Leo V. New protocol of clomiphene citrate treatment in women with hypothalamic amenorrhea. Gynecol. Endocrinol. 2007; 23(6): 343-6.

31. Djurovic M., Pekic S., Petakov M., Damjanovic S., Doknic M., Dieguez C. et al. Gonadotropin response to clomiphene and plasma leptin levels in weight recovered but amenorrhoeic patients with anorexia nervosa. J. Endocrinol. Invest. 2004; 27(6): 523-7.

32. Welt C.K., Chan J.L., Bullen J., Murphy R., Smith P., DePaoli A.M. et al. Recombinant human leptin in women with hypothalamic amenorrhea. N. Engl. J. Med. 2004; 351(10): 987-97.

33. Chou S.H., Chamberland J.P., Liu X., Matarese G., Gao C., Stefanakis R. et al. Leptin is an effective treatment for hypothalamic amenorrhea. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108(16): 6585-90.

34. Liu G.Y., Liang Q.H., Cui R.R., Liu Y., Wu S.S., Shan P.F. et al. Leptin promotes the osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells from female mice by increasing RANKL expression. Endocrinology. 2014; 155(2): 558-67.

35. Jayasena C.N., Nijher G.M., Chaudhri O.B., Murphy K.G., Ranger A., Lim A. et al. Subcutaneous injection of kisspeptin-54 acutely stimulates gonadotropin secretion in women with hypothalamic amenorrhea, but chronic administration causes tachyphylaxis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94(11):4315-23.

36. Jayasena C.N., Abbara A., Veldhuis J.D., Comninos A.N., Ratnasabapathy R., De Silva A. et al. Increasing LH pulsatility in women with hypothalamic amenorrhoea using intravenous infusion of Kisspeptin-54. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(6): E953-61.

37. Golden N.H., Lanzkowsky L., Schebendach J., Palestro C.J., Jacobson M.S., Shenker I.R. The effect of estrogen-progestin treatment on bone mineral density in anorexia nervosa. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2002; 15(3): 135-43.

38. Mallinson R.J., Williams N.I., Olmsted M.P., Scheid J.L., Riddle E.S., De Souza M.J. A case report of recovery of menstrual function following a nutritional intervention in two exercising women with amenorrhea of varying duration. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2013; 10: 34.

39. Lagowska K., Kapczuk K., Friebe Z., Bajerska J. Effects of dietary intervention in young female athletes with menstrual disorders. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2014; 11: 21.

40. Arends J.C., Cheung M.Y., Barrack M.T., Nattiv A. Restoration of menses with nonpharmacologic therapy in college athletes with menstrual disturbances: a 5-year retrospective study. Int. J. Sport Nutr. Exerc. Metab. 2012; 22(2): 98-108.

41. Fioroni L., Fava M., Genazzani A.D., Facchinetti F., Genazzani A.R. Life events impact in patients with secondary amenorrhea. J. Psychosom. Res. 1994; 38(6): 617-22.

42. Wilamowska Z.A., Thompson-Hollands J., Fairholme C.P., Ellard K.K., Farchione T.J., Barlow D.H. Conceptual background, development and preliminary data from the unified protocol for transdiagnostic treatment of emotional disorders. Depress. Anxiety. 2010; 27(10): 882-90.

43. Бронфман С.А., Агарков В.А., Кудаева Л.М., Уварова Е.В., Самохвалова К.В. Ларвированная депрессия и атипичные расстройства пищевого поведения у девочек-подростков с вторичной нормогонадотропной функциональной аменореей. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2012; 5: 77-86.

44. Berga S.L., Marcus M.D., Loucks T.L., Hlastala S., Ringham R., Krohn M. Recovery of ovarian activity in women with functional hypothalamic amenorrhea who were treated with cognitive behavior therapy. Fertil. Steril. 2003; 80(4):976-81.

45. Michopoulos V., Mancini F., Loucks T.L., Berga S.L. Neuroendocrine recovery initiated by cognitive behavioral therapy in women with functional hypothalamic amenorrhea: a randomized, controlled trial. Fertil. Steril. 2013; 99(7):2084-91.

46. Gordon C.M., Ackerman K.E., Berga S.L., Kaplan J.R., Mastorakos G., Misra M. et al. Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. May 2017; 102(5): 1413-39.

47. Maher-Loughman G.P. Clinical applications of hypnosis in medicine. Br. J. Hosp. Med. 1980; 23(5): 447-55.

48. Erickson M.H. Control of physiological functions by hypnosis. Am. J. Clin. Hypn. 1977; 20(1): 8-19.

49. Tschugguel W., Berga S.L. Treatment of functional hypothalamic amenorrhea with hypnotherapy. Fertil. Steril. 2003; 80(4): 982-5.

Поступила 28.07.2017

Принята в печать 22.09.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Чернуха Галина Евгеньевна, д.м.н., профессор, ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 999-60-00. E-mail: c-galina1@yandex.ru
Гусев Дмитрий Вадимович, аспирант, ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (985) 683-38-84. E-mail: doctor.dgusev@gmail.com
Табеева Гюзяль Искандеровна, к.м.н., старший научный сотрудник, ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 199-72-82. E-mail: doctor.gtab@gmail.com
Прилуцкая Виктория Юрьевна, студентка 6-го курса, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Телефон: 8 (985) 241-94-92. E-mail: anturiumvika@mail.ru

Для цитирования: Чернуха Г.Е., Гусев Д.В., Табеева Г.И., Прилуцкая В.Ю. Современные принципы терапии функциональной гипоталамической аменореи. Акушерство и гинекология. 2018; 6: 11-7.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.6.11-17

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь