Современные принципы терапии функциональной гипоталамической аменореи

Цель исследования. Провести систематический анализ информации, имеющейся в современной литературе, о принципах терапии функциональной гипоталамической аменореи (ФГА), включая инновационные методы лечения, в частности применение лептина и кисспептина.
Материал и методы. Включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме.
Результаты. Представлены данные литературы о медикаментозных и немедикаментозных методах лечения. Описаны преимущества и недостатки имеющихся подходов к лечению. Учитывая ключевую роль стресса и нарушений питания в патогенезе ФГА, приведены результаты исследований применения когнитивной поведенческой терапии, нормализации пищевого поведения и восстановления положительного энергетического баланса.
Заключение. Анализ эффективности методов терапии ФГА показывает, что для восстановления менструаций необходима нормализация массы тела, количества жировой ткани и уровня лептина, отражающего энергетический дефицит, возникающий на фоне нарушений пищевого поведения и хронического стресса. Ведение пациенток с ФГА предполагает участие гинеколога, психотерапевта и диетолога, применение подходов, направленных на нормализацию рациона питания, восстановление психической сферы и коррекцию поведенческих установок.

Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) считается потенциально обратимым состоянием, возникающим в результате нарушения секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), снижения синтеза гонадотропинов и формирования гипоэстрогении [1]. По рекомендациям Американской ассоциации по репродуктивной медицине (ASRM) частота ФГА составляет 20–25% среди всех случаев вторичных аменорей и примерно 3% – среди первичных аменорей [2]. К наиболее частым причинам ФГА относят хронический стресс, нарушения пищевого поведения и чрезмерные физические нагрузки. Помимо этого, у подростков с вторичной аменореей, имевших эпизоды соблюдения косметических диет в анамнезе, есть тенденция к преобладанию мужских паттернов поведения, у них превалируют мужские аспекты гендерной идентичности [3]. Полагают, что эти факторы играют важную роль в дизрегуляции энергетического баланса, синтезе лептина, кисспептина, нейротрансмиттеров (нейропетида Y, β-эндорфина и др), нарушении нейроэндокринного контроля функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) системы [4]. Известно, что кисспептин синтезируется во многих органах, однако большая его экспрессия наблюдается в нейронах аркуатного и антеровентрального перивентрикулярного ядер преоптической области гипоталамуса [5]. Кисспептин, являясь важным стимулятором ГГЯ оси, связывается с кисспептиновыми рецепторами ГнРГ нейронов, активирует секрецию ГнРГ и усиливает синтез ЛГ и ФСГ гонадотрофами передней доли гипофиза.

Согласно одной из современных гипотез, главным в формировании ФГА является снижение активности кисспептинергической системы вследствие активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси и/или отрицательного энергетического баланса. На фоне хронического стресса и избыточных физических нагрузок повышается секреция эндогенных опиоидных пептидов, АКТГ и кортизола. Это может оказывать ингибирующее воздействие на кисспептинергические нейроны аркуатного ядра гипоталамуса [6]. Очевидно, что хронический дефицит энергии, возникающий в результате нарушений питания или избыточных физических нагрузок, сопровождается увеличением расхода эндогенных энергетических запасов и снижением продукции лептина в адипоцитах. В физиологических условиях лептин способен оказывать стимулирующее влияние на секрецию ГнРГ, связываясь с лептиновыми рецепторами Ob-R, экспрессируемыми на поверхности кисспептинергических нейронов и ГнРГ-нейронов [7]. Это приводит к увеличению экспрессии гена KISS и синтеза кисспептина, а также к непосредственной активации ГнРГ нейронов и увеличению выработки гонадотропинов. Лептин принято рассматривать в качестве маркера энергетического дефицита, так как его концентрация в сыворотке крови увеличивается при ожирении и быстро снижается во время голода [8]. Во многих исследованиях было показано, что пациентки с ФГА имеют низкий уровень лептина в сыворотке крови, который положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) и с содержанием жировой ткани [9]. В исследовании S. Herpertz и соавт. указывается, что лептин ингибирует секрецию кортикотропин-рилизинг гормона, АКТГ и кортизола [10]. Поэтому при гиполептинемии можно ожидать увеличения секреции кортизола через активацию ГГН системы. В ряде исследований было показано, что низкая секреция лептина способствует высвобождению нейропептида Y в аркуатном ядре [11]. Вполне возможно, что в результате этого повышается продукция АКТГ, эндогенных опиоидных пептидов и кортизола [10]. Более того, существует взаимосвязь между концентрациями лептина, С-пептида и инсулина. Проведенные исследования указывают на роль инсулина в регуляции экспрессии Ob-гена и повышении секреции лептина. Для женщин с ФГА характерен довольно низкий уровень С-пептида и инсулина. Вероятно, это связано с уменьшением ИМТ и отрицательным энергетическим балансом. Принимая во внимание все вышеизложенное, можно прийти к выводу, что при гиполептинемии уменьшается активность кисспептинергической системы, в совокупности с другими факторами это, очевидно, приводит к снижению секреции ГнРГ, гонадотропинов и эстрогенов.

Сложность и недостаточная изученность патогенеза ФГА существенно затрудняют разработку эффективных методов лечения, направленных на восстановление ритма менструаций. Целью обзора стало обобщение данных литературы о методах лечения пациенток с ФГА, включающих традиционную медикаментозную терапию, когнитивную поведенческую терапию, коррекцию питания, а также инновационные подходы с применением лептина и кисспептина.

Медикаментозная терапия

Основной жалобой пациенток с ФГА является отсутствие самостоятельных менструаций, в связи с этим многие акушеры-гинекологи с целью индукции менструального кровотечения назначают эстрогены и прогестины. Эстрогены могут сенсибилизировать функцию гипофиза к действию ГнРГ. Например, в исследовании G.A. Schuling и соавт. было показано, что после трех дней приема

Чернуха Г.Е., Гусев Д.В., Табеева Г.И., Прилуцкая В.Ю.