Современные принципы терапии гонококковой инфекции

21.09.2015
600

ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России, Москва

В статье обсуждаются вопросы выбора терапии гонококковой инфекции с учетом антибактериальной резистентности возбудителя заболевания Neisseriagonorrhoeae. Приведены современные показатели чувствительности микроорганизма к антибактериальным препаратам в мире и в Российской Федерации. Обосновано применение перорального препарата группы цефалоспоринов III поколения – цефиксима (Панцеф) в терапии гонококковой инфекции. Показаны основные фармакокинетические особенности и преимущества цефиксима. Представлены схемы лечения гонококковой инфекции, согласно Федеральным клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

Гонококковая инфекция (ГИ) до настоящего времени остается одной из наиболее распространенных, передаваемых половым путем (ИППП). В Российской Федерации (РФ) заболеваемость ГИ в последние годы характеризуется заметной тенденцией к снижению (с 129,7 на 100 тыс. населения в 2001 г. до 28,5 случая на 100 тыс. населения в 2014 г.), однако сохраняются существенные различия уровня заболеваемости в отдельных федеральных округах и субъектах страны [1].

Эпидемиологические факторы распространения ГИ во многом зависят от социальных, возрастных и гендерных особенностей лиц «групп риска» по распространению заболевания. Вместе с тем имеется масса научных публикаций, свидетельствующих о немаловажном значении в распространении ГИ, свойств ее возбудителя, в т.ч. биологических (фено- и генотипических) особенностей штаммов, циркулирующих в отдельных популяциях. Выявление биологических особенностей штаммов возбудителя ГИ Neisseria gonorrhoeae и изучение закономерностей их распространения являются современным направлением эпидемиологического контроля уровня заболевания [2].

Одной из наиболее актуальных проблем в лечении ИППП, в т.ч. ГИ, служит неуклонный рост резистентности возбудителей к антибактериальным препаратам. Появление и распространение резистентных штаммов микроорганизмов не позволяют достигать их эрадикации, способствуют длительному течению заболевания и развитию его осложненных форм.

Согласно рекомендациям Все-мирной организации здравоохранения (ВОЗ), при назначении антибактериальных препаратов следует учитывать региональную картину резистентности, т.е. опираться на данные, полученные в конкретной стране и ее регионах. Препараты, предназначенные для терапии ГИ, должны быть активными в отношении как минимум 95% (нижняя граница 95% доверительного интервала ≥95%) штаммов, выделяемых в регионе заражения, а в особых группах, связанных с высоким риском распространения ГИ, эффективность выбранного режима антибактериальной терапии должна приближаться к 100% [3]. В связи с этим во многих странах мира существуют свои национальные (региональные) программы по мониторингу резистентности N. gonorrhoeae, в РФ данной программой является RU-GASP (The Russian gonococcal antimicrobial susceptibility programme), реализуемая с 2002 г. Государственным научным центром дерматовенерологии и косметологии Минздрава России.

В настоящее время уровень устойчивости N. gonorrhoeae к антимикробным препаратам, применяемым для лечения ГИ, в различных географических регионах значительно варьируется. Наибольший уровень резистентности возбудителя к пенициллину (до 80–90%) наблюдается в странах Юго-Восточной Азии и Африки, при этом в ряде стран преобладают штаммы, продуцирующие β-лактамазу. Уровень устойчивости возбудителя к тетрациклину в мире остается также высоким и сравним с таковым устойчивости к пенициллину [4]. Одной из групп антимикробных препаратов, к которым N. gonorrhoeae начали приобретать резистентность относительно недавно (в конце 1990-х гг.), являются фторхинолоны. По данным ВОЗ на 2010 г., в странах Юго-Восточной Азии процент штаммов N. gonorrhoeae, резистентных к ципрофлоксацину, составлял от 10 (в Индии) до 97,6% (в Таиланде); в странах Западной части Тихого океана – от 0,6 (на Фиджи) до 95,1% (в Корее). На протяжении последних лет высокий уровень резистентности возбудителя ГИ к фторхинолонам отмечен в абсолютном большинстве стран мира (от 29,2 в Новой Зеландии до 98,6% в Гонконге), в странах Европы показатели резистентности варьировались в широких пределах и составили от 1,0 (в Латвии) до 90,9% (в Словакии).

До 2000 г., согласно результатам большинства многоцентровых исследований, проведенных в Европе и Северной Америке, не было выявлено резистентности гонококков к спектиномицину. В последующие годы сообщения об устойчивости возбудителя к антибактериальному препарату поступали в основном из Азиатско-Тихоокеанского региона [5].

Первые случаи выделения штаммов N. gonorrhoeae со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам III поколения были зарегистрированы в 2001–2003 гг. В своих исследованиях M. Ito и соавт. (2004), N. Goire и соавт. (2012), S. Takahashi и соавт. (2013) отметили снижение чувствительности возбудителя ГИ к цефтриаксону, а рост резистентности к цефалоспоринам III поколения был первоначально зарегистрирован на Гавайях, в Японии, Канаде и Швеции [6–8].

Согласно данным о профиле резистентности гонококка в РФ, за последние годы наблюдаются однонаправленные тенденции роста устойчивости микроорганизма к пенициллинам, тетрациклинам, фторхинолонам, азитромицину, в меньшей степени – к спектиномицину. До настоящего времени среди выделенных N. gonorrhoeae не было выявлено штаммов, не чувствительных к препаратам группы цефалоспоринов: цефтриаксону и цефиксиму, уровень чувствительности как в целом по России, так и в отдельных Федеральных округах составил 100% (см. рисунок).

Результаты мониторинга уровня резистентности N. gonorrhoeae в РФ позволили научно обосновать выбор препаратов для терапии ГИ и включение их в Федеральные клинические рекомендации, согласно которым препаратом выбора для лечения ГИ нижних отделов мочеполового тракта, гонококкового фарингита и ГИ аноректальной области является цефтриаксон в дозе 500 мг внутримышечно однократно или цефиксим в дозе 400 мг перорально однократно, а альтернативным препаратом – спектиномицин в дозе 2,0 г внутримышечно однократно [1].

Лечение осложненных форм ГИ осуществляется по следующей схеме: цефтриаксон 1,0 г внутримышечно или внутривенно каждые 24 часа в течение 14 дней или цефотаксим 1,0 г внутривенно каждые 8 часов в течение 14 дней, или спектиномицин (альтернативный препарат) 2,0 г внутримышечно каждые 12 часов. Через 24–48 часов после начала парентеральной антибактериальной терапии при условии исчезновения клинических симптомов заболевания возможно продолжение терапии по схеме: цефиксим 400 мг 2 раза в сутки перорально с общей продолжительностью терапии 14 дней.

Таким образом, единственным пероральным цефалоспорином, рекомендованным для лечения урогенитальной, фарингеальной и ректальной ГИ, является цефиксим (Панцеф) – цефалоспориновый антибактериальный препарат III поколения для приема внутрь с выраженной антибактериальной активностью в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Механизм действия препарата обусловлен угнетением синтеза клеточной мембраны микроорганизма. Кроме выраженной активности в отношении возбудителя ГИ Панцеф также высокоактивен в отношении условно-патогенных микроорганизмов, нередко вызывающих инфекционно-воспалительные процессы урогенитальной системы, в т.ч. в ассоциации с возбудителями ИППП – Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris и др.

Цефиксим в однократной дозе 400 мг включен в альтернативные режимы терапии ГИ в рекомендациях Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, CDC (The Centers for Disease Control and Prevention), а также рекомендуется в качестве альтернативного препарата в European Guideline on the Diagnoses and Treatment of Gonorrhoeae in Adults в дозе 400 мг перорально однократно совместно с азитромицином 2,0 г (в отсутствие цефтриаксона или отказа пациента от парентерального введения препарата) [9, 10].

В сравнительных исследованиях активности цефиксима и цефтриаксона в отношении N. gonorrhoeae были получены результаты, подтверждающие сопоставимый профиль минимальной подавляющей концентрации (МПК) данных препаратов (см. таблицу).

Кроме того, в современных исследованиях установлена сопоставимая эффективность цефиксима (400 мг) и цефтриаксона (125 мг) при лечении ГИ у беременных: 95 и 96% соответственно [11]. Food and Drug Administration относит цефиксим к препаратам категории В для беременных, отмечая, что применение цефиксима беременными, больными ГИ безопасно и уменьшает частоту инфицирования новорожденного [12].

Необходимо отметить, что в литературе описана возможность развития инъекционных осложнений после введения цефтриаксона, таких как уплотнение и напряжение (отек) тканей, гиперемия, индурация кожи и подкожной клетчатки (при внутримышечном введении раствора в концентрации 250 и 350 мг/мл). Кроме того, введение цефтриаксона в подкожную жировую клетчатку может приводить к развитию абсцесса, некроза тканей, неэффективности терапии вследствие недостаточной концентрации препарата в очаге инфекции, в связи с чем более предпочтительна пероральная терапия [13–15].

К одним из неоспоримых преимуществ препарата Панцеф относится его выпуск в форме суспензии. После приема внутрь всасывание цефиксима составляет 40–50% независимо от приема пищи; однако отмечено, что максимальные концентрации препарата в сыворотке крови достигаются быстрее при приеме препарата вместе с пищей. При этом установлено, что после приема суспензии максимальная концентрация препарата выше на 25–50% по сравнению с таковой при приеме таблетированной формы. Высокие концентрации препарата длительно сохраняются в сыворотке крови, желчи, моче, а период полувыведения из здоровых добровольцев составляет в среднем 3–4, в отдельных случаях – 9 часов.

Продолжительный период полувыведения делает возможным однократное дозирование цефиксима.

В настоящее время имеются доказательства связи между кратностью приема лекарственного средства и приверженностью пациента врачебным рекомендациям. Так, в частности, при однократном приеме препарата приверженность составляет 98,3%, в то время как при 2–3-кратном приеме в сутки его приверженность – 75 и 63,3% соответственно. Прием антибактериального препарата 1 раз в сутки позволяет достигать наибольшей приверженности, что особенно важно при лечении пациента в амбулаторных условиях. Результаты современных исследований свидетельствуют, что в случае выполнения всех врачебных рекомендаций, в т.ч. и в отношении антибактериальной терапии, достигаемая терапевтическая эффективность существенно выше, чем при «неподчинении» пациента предписанному режиму лечения [16].

Таким образом, цефиксим (Панцеф) полностью соответствует современным требованиям ВОЗ и CDC, предъявляемым к антибактериальным препаратам для лечения ИППП, к которым относятся:

  • клиническая эффективность >95%;
  • низкая стоимость;
  • хорошая переносимость;
  • низкий уровень резистентности (<5%);
  • эффективность терапии однократной дозой (для неосложненных форм заболеваний);
  • наличие пероральной лекарственной формы;
  • возможность применения во время беременности и лактации.

Список литературы

  1. Рахматулина М.Р., Соколовский Е.В., Фриго Н.В. Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных гонококковой инфекцией (Национальные клинические рекомендации) http://193.232.7.120/feml/clinical_ref/0001371449S/HTML/#1
  2. Рахматулина М.Р., Барышков К.В., Абудуев Н.К. Особенности клинических проявлений гонококковой инфекции и тактика терапии заболевания с учетом антибиотикочувствительности N. gonorrhoeae в Архангельской области. Вестник дерматологии и венерологии. 2014;(6):100–06.
  3. World Health Organization (WHO). Department of Reproductive Health and Research: Global action plan to control the spread and impact of antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae. Geneva: WHO; 2012:1–36. Available at: http://www.who.int/reproductivehealth/publications/rtis/9789241503501 (Accessed: March 30, 2014).
  4. Kirkcaldy R.D., Zaidi A., Hook E.W., et al. Neisseria gonorrhoeae antimicrobial resistance among men who have sex with men and men who have sex exclusively with women: the Gonococcal Isolate Surveillance Project, 2005–2010. Annals International Medicine. 2013;158(5 Pt 1):321–28.
  5. WHO. Surveillance of antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae in the WHO, 2001.
  6. Goire N., Ohnishi M., Limnios A.E., Lahra M.M., Lambert S.B., Nimmo G.R., Nissen M.D., Sloots T.P., Whiley D.M. Enhanced gonococcal antimicrobial surveillance in the era of ceftriaxone resistance: a real-time PCR assay for direct detection of the Neisseria gonorrhoeae H041 strain. Journal Antimicrob. Chemother. 2012;67:902–05.
  7. Takahashi S., Kurimura Y., Hashimoto J., et al. Antimicrobial susceptibility and penicillin-binding protein 1 and 2 mutations in Neisseria gonorrhoeae isolated from male urethritis in Sapporo, Japan. J. Infect. Chemother. 2013;19:50–6.
  8. Wang S.A., Lee M.V., O’Connor N., Iverson C.J., Ohye R.G., Whiticar P.M., Hale J.A., Trees D.L., Knapp J.S., Effler P.V., Weinstock H.S. Multidrug-resistant Neisseria gonorrhoeae with decreased susceptibility to cefixime – Hawaii. Clin. Infect. Dis. 2003;37(6):849–52.
  9. Bignell C., Unemo M. European Guideline on the Diagnoses and Treatment of Gonorrhoeae in Adults. Available at: http://www.iusti.org/regions/Europe/pdf/2012/Gonorrhoea_2012.pdf.
  10. CDC. Sexually Transmitted Diseases Surveillance 2012. Atlanta: US Department of Health and Human Services; 2015; avaliable at: http://www.cdc.gov/std/tg2015/gonorrhea.htm
  11. Ramus R.M., Sheffield J.S., Mayfield J.A., Wendel G.D. Jr. A randomized trial that compared oral cefixime and intramuscular ceftriaxone for the treatment of gonorrhea in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001;185:629–32.
  12. Brocklehurst P. Antibiotics for gonorrhoea in pregnancy Cochrane Database Syst. Rev. 2000;(2):CD000098.
  13. Hay J. Complications at site of injection of depot neuroleptics. BMJ. 1995;311(7002):421.
  14. Lee J.H., Girffiths W.J., Bottomley R.H. Extraosseous osteogenic sarcoma following an intramuscular injection. Cancer. 1977;40(6):3097–101.
  15. Weinbren K., Salm R., Greenberg G. Intramuscular injections of iron compounds and oncogenesis in man. Br. Med. J. 1978;1(6114):683–85.
  16. Cockburn J., Reid A.L., Bowman J.A., Sanson-Fisher R.W. Effects of intervention on antibiotic compliance in patients in general practice. Med. J. Austral. 1987;147(7):324–28.

Об авторах / Для корреспонденции

М.Р. Рахматулина – д.м.н., зам. директора по научно-клинической работе ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России; e-mail: 79096405611@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь