Современные тенденции в диагностике рака мочевого пузыря

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/urology.2018.5.100-105

13.12.2018
39

1 Институт урологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 2 кафедра биохимии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; 3 биологический факультет Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова, Москва, Россия

В Российской Федерации доля рака мочевого пузыря (РМП) в общей структуре злокачественных новообразований составляет около 2,8%, а среди онкологических заболеваний мочеполовой сферы по распространенности уступает только раку предстательной железы, причем среди злокачественных новообразований у мужчин РМП находится на 9-м месте, у женщин – на 18-м. Важнейшим вопросом является и определение частоты рецидивирования немышечно-инвазивного РМП, которая достигает 80%. В связи с этим в настоящее время во всем мире все большее внимание уделяется изучению и созданию своевременных методов диагностики РМП, в том числе неинвазивных, которые будут эффективными уже на ранних стадиях заболевания, что, возможно, приведет к сокращению числа цистоскопий и станет «золотым» стандартом неинвазивной диагностики РМП.

Рак мочевого пузыря (РМП) – актуальная проблема современной онкоурологии. В мире показатель заболеваемости РМП составляет 9,0 и 2,2 случая на 100 тыс. среди мужчин и женщин соответственно [1]. В Европе соответствующие показатели составляют 19,1 и 4,0 случая на 100 тыс. населения [2]. В Российской Федерации за последние 10 лет наблюдается увеличение заболеваемости РМП с 46 до 69 случаев на 100 тыс. населения; количество новых случаев РМП выросло на 34,8% у мужчин и на 14,4% у женщин [3]. Показатели заболеваемости и смертности от РМП широко варьируются в разных странах вследствие различий в факторах риска, особенностей выявления, диагностики и доступности лечения [4].

Данные мировой статистики свидетельствуют о том, что в структуре РМП у 75% пациентов превалирует ограничение опухолевого процесса слизистой или подслизистой оболочкой (стадия Та, карцинома in situ и стадия Т1); у больных молодого возраста (≤40 лет) этот показатель еще выше [5].

В Российской Федерации за 2006–2016 гг. также наблюдалось увеличение удельного веса больных более ранней стадией РМП (I–II) – с 57,4 до 74,2%, что свидетельствует об улучшении качества диагностики опухолевого процесса. Напротив, доля больных РМП поздних стадий (III и IV) за указанный временной период прогрессивно снижалась – с 26,8 до 13,4% и с 11,4 до 9,7% соответственно, что определяет закономерное снижение смертности от РМП с 23,1 до 16,6% [3]. В связи с этим поиск и внедрение новых инновационных методов ранней диагностики РМП представляют собой несомненную научную и практическую значимость.

К методам выбора и «золотому» стандарту в диагностике первичного и рецидивного РМП относятся цистоскопия и цитологическое исследование мочи (ЦИМ) [6]. Однако эти методы имеют определенные ограничения. Так, при выполнении традиционной цистоскопии небольшие папиллярные опухоли или карцинома in situ могут быть пропущены. Дифференциальная диагностика между воспалительными изменениями слизистой мочевого пузыря и карциномой in situ может быть затруднена из-за эндоскопической картины очаговой гиперемии слизистой мочевого пузыря [7]. Тем не менее, согласно клиническим рекомендациям Европейской ассоциации урологов, при подозрении на РМП цистоскопию нельзя заменить ЦИМ или какими-либо другими неинвазивными исследованиями. Считается, что ЦИМ имеет высокую чувствительность к выявлению опухолей высокой степени злокачественности (84%), но низкую чувствительность при опухолях низкой степени злокачественности (16%) [2, 8]. Чувствительность ЦИМ в диагностике карциномы in situ составляет 28–100% [9].

В алгоритм проводимых исследований пациентов с подозрением на РМП также включают компьютерную томографию [7, 10, 11], экскреторную урографию [12, 13], трансабдоминальное и трансректальное УЗИ [14], фотодинамическую диагностику [15,16], трансуретральную резекцию [17, 18] и биопсию опухолей мочевого пузыря [19, 20] с последующим морфологическим исследованием биологического материала [21, 22]. Однако эти высокоспецифичные и чувствительные технологии инвазивны, дорогостоящи и требуют тщательной подготовки, а также выполнения высококвалифицированными специалистами. По этой причине в последние десятилетия в диагностике РМП возрастает роль неинвазивных методов, работающих на молекулярном, клеточном и генетическом уровнях.

В настоящее время в мире идут поиски идеальных генетических и биологических маркеров РМП. Однако ни один из них не принят в качестве стандартного, рекомендуемого современными протоколами и нормативными документами.

В патогенезе РМП ключевую роль играют точковые мутации в онкогенах и генах-супрессорах, которые представляют собой наиболее распространенное молекулярно-генетическое событие канцерогенеза [23]. Риск развития РМП повышен относительно среднепопуляционного уровня у носителей неблагоприятного сочетания аллелей генов первой и второй фаз биотрансформации ксенобиотиков, что способствует более активному накоплению мутаций под действием экзо- и эндогенных мутагенов [24]. В редких случаях РМП связан с герминальными мутациями и может быть частью клинической картины наследственного онкологического синдрома [25].

В настоящее время для неинвазивной лабораторной диагностики РМП применяют рутинный цитологический анализ мочи, иммуноферментный анализ на UBC-антиген (цитокератины 8 и 18), ВТА-тест или определение NMP22 [21].

Первой тест-системой, способной выявлять генетические нарушения в опухолевых клетках из осадка мочи, стала Uro Vysion («Abbot Molecular», США). Метод основан на FISH-анализе осадка мочи для выявления анеуплоидии хромосом 3, 7, 17 и потери локуса 9р21. Тест Uro Vysion одобрен FDA и рекомендован в качестве диагностического теста для пациентов с гематурией при подозрении на РМП. К ограничениям Uro Vysion относят необходимость валидации результатов теста вторым специалистом при пограничном уровне хромосомных аберраций, некорректность его результатов при бактериурии, недостаточное для анализа количество атипических клеток в осадке мочи при опухоли р...

Список литературы

1. Ferlay J. et al. GLOBOCAN 2012 vl.0: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012, 2013.2015. http:// globocan.iarc.fr/Default.aspx.

2. EAU Guidelines, 2017. p. 259. Russian (Клинические рекомендации европейской ассоциации урологов. 2017. 259 с.).

3. Kaprin A.D., Starinsky V.V., Petrova G.V. the State of cancer care in Russia in 2016. M. 2017. 236 p. Russian (Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2017. 236 с.).

4. Burger M. Epidemiology and risk factors of urothelial bladder cancer. Eur Urol. 2013;63:234.

5. Comperat E. Clinicopathological characteristics of urothelial bladder cancer in patients less than 40 years old. Virchows Arch. 2015;466:589.

6. Aaronson D.S. Meta – analysis: does lidocaine gel before flexible cystoscopy provide pain relief? BJU Int. 2009;104:506.

7. Bladder cancer (classics and innovations) / Pod red. M.I. Kogana, M., AMI Medforum, 2017. 262 p. Russian (Рак мочевого пузыря (классика и новации) / под ред. И.И. Когана. М., АМИ «Медфорум», 2017. 262 с.).

8. Yafi F.A. Prospective analysis of sensitivity and specificity of urinary cytology and other urinary biomarkers for bladder cancer. Urol. Oncol. 2015;33:66e25.

9. Tetu B. Diagnosis of urothelial carcinoma from urine. Mod. Pathol. 2009;22(2):S253.

10. Lingley-Papadopoulos C.A., Loew M.H., Manyak M.J., Zara J.M. Computer recognition of cancer in the urinary bladder using optical coherence tomography and texture analysis. J. Biomed Opt. 2008;13(2):024003.

11. Ustinova O.A. Radiologic diagnostics in the planning of surgical treatment of bladder cancer: autorefer. diss. …Cand.Med.Sci. M., 2010. 23 p. Russian (Устинова О.А. Лучевая диагностика в планировании хирургического лечения и мониторинга рака мочевого пузыря: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М., 2010. 23 с.).

12. Nuriev I.P., Sitdykova M.E., Zubkov A.Y. Diagnostics of urinary bladder neoplasms. Prakticheskaya medicina. 2013;1–4 (73):121–126. Russian (Нуриев И.Р., Ситдыкова М.Э., Зубков А.Ю. Диагностика новообразований мочевого пузыря. Практическая медицина. 2013;1–4(73):121–126).

13. Babjuk M., Böhle A., Burger M. et al. EAU guidelines on nonmuscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2016. Eur Urol. 2016;71:447–461.

14. Kutovoi I.B. Integrated ultrasound in diagnosis and evaluating the prevalence of bladder cancer: autorefer. diss. сand. med.sci. Kazan., 2010. 21 p. Russian (Кутовой И.Б. Комплексная эхография в диагностике и оценке распространенности рака мочевого пузыря: автореф. дисс. канд. мед. наук. Казань, 2010. 21 с.).

15. Mowatt G. et al. Photodynamic diagnosis of bladder cancer compared with white light cystoscopy: Systematic review and meta-analysis. Int. J. Technol. Assess. Health Care. 2011;27:3.

16. Kausch I. et al. Photodynamic diagnosis in non-muscle-invasive of bladder cancer: a systematic review and cumulative analysis of prospective studies. Eur. Urol. 2010;57:595.

17. Richterstetter M. et al. The value of extended transurethral resection of bladder tumour (TURBT) in the treatment of bladder cancer. BJU Int. 2012;110: E76.

18. Kramer M.W. et al. En bloc resection of urothelium carcinoma of the bladder (ERBUC): European multicenter study to compare safety, efficacy and outcome of laser and electrical en bloc transurethral resection of bladder tumor, World J Urol. 2015;33:1937.

19. Hara T. et al. Risk on concomitant carcinoma in situ determining biopsy candidates among primary non-muscle-invasive bladder cancer patients: retrospective analysis of 173 japanese cases. Int. J. Urol. 2009;16:293.

20. Neuzillet Y. et al. Assessment of diagnostic gain with hexaminolevulinate (HAL) in the setting of newly diagnosed non-muscle-invasive bladder cancer with positive results on urine cytology. Urol. Oncol. 2014;32:1135.

21. Chissov V.I. Oncourology: national guideline. М.: GEOTAR-Media, 2012. 688 p. Russian (Чиссов В.И. Онкоурология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 688 c.).

22. Lopez Beltran A., Montironi R., Cheng L. Microcystic urothelial carcinoma: morphology, immunohistochemistry and clinical behaviour. Histopathology. 2014;64(6):872–879.

23. Mihailenko D.S., Nemtsova M.V. Point somatic mutations in development of bladder cancer: key events of cancerogenesis, diagnostic markers and targets for therapy. Urologiia. 2016;1:100–105. Russian (Михайленко Д.С.,Немцова М.В. Точковые соматические мутации в развитии рака мочевого пузыря: ключевые события канцерогенеза, диагностические маркеры и мишени для терапии. Урология. 2016;1:100–105.

24. Sankhwar M., Sankhwar S.N. Variations in CYP isoforms and bladder cancer: a syperfamily paradigm. Urol. Oncol. 2014;32(1):33–40.

25. Mikhajlenko D.S. Molecular genetic diagnostics in oncourology. Ed. by D.V. Zaletaeva. LAP Lambert academic Publishing, 2013. 72 с. Russian (Михайленко Д.С. Молекулярно-генетическая диагностика в онкоурологии. Под ред. Д.В. Залетаева. LAP Lambert academic Publishing, 2013. 72 с.).

26. Pandith A.A., Zhah Z.A., Siddiqi M.A. Oncogenic role of fibroblast growth factor receptor 3 in tumorigenesis of urinary bladder cancer. Urol. Oncol. 2013;31(4):398–406.

27. Knowles M.A., Hurst C.D. Molecular biology of bladder cancer: new insights into pathogenesis and clinical diversity. Nat. Rev. Cancer. 2015;15(1):25–41.

28. Iyer G., Milowsky M.I. Fibroblast growth factor receptor 3 in urothelial tumorigenesis. Urol. Oncol. 2013;31(3):303–311.

29. Siverberg D.M. Urothelial carcinoma of the upper urinary tract diagnosed via FGFR3 mutation detection in urine: a case report. BMC Urol. 2012;12:20.

30. Kandimalla R., Masius R., Beukers W. A 3-plex methylation assay combined with the FGFR3 mutation assay sensitively detects recurrent bladder cancer in voided urine. Clin. Cancer Res. 2013;19(17):4760–4769.

31. Serizawa R.R., Ralfkiaer U., Steven K. Integrated genetic and epigenetic analysis of bladder cancer reveals an additive diagnostic value of FGFR3 mutations and hypermethylation events. Int. J. Cancer. 2011;129(1):78–87.

32. Cote R.J., Dunn M.D., Chatterjee S.J., Stein J.P. Elevated and absent pRb expression is associated with bladder cancer progression and has cooperative effects with p53. Cancer res. 1998;58(6):1090–1094.

33. Saad A.E. Sensitivity and specificity. B.J.U. International. 2002;89(4):369–373.

34. Rosser C.J. Urinary protein biomarker panel for the detection of recurrent bladder cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(7):1340–1345.

35. Shelepova V.M. Clinical value of definition of a soluble fragment of a cytokeratin 19-Cyfra21-1. Laboratoria. 2004;2:3–6. Russian (Шелепова В.М.Клиническое значение определения растворимого фрагмента цитокератина 19-Cyfra 21-1. Лаборатория. 2004; 2: 3–6).

36. Urquidi V., Netherton M., Gomes-Giacoia E. et al. Urinary mRNA biomarker panel for the detection of urothelial carcinoma. Oncotarget. 2016;7:38731–38740.

37. Jiang X., Du L., Wang L. Serum microRNA expression signatures identified from genome-wide microRNA profiling serve as novel noninvasive biomarkers for diagnosis and recurrence of bladder cancer: serum miRNA Signature for BC detection. Int J Cancer. 2015;136(4):854–62. Doi: 10.1002/ijc.29041.

38. McConkey D.J., Choi W., Shen Y. et al. A prognostic gene expression signature in the molecular classification of chemotherapy-naïve urothelial cancer is predictive of clinical outcomes from neoadjuvant chemotherapy: a Phase 2 Trial of dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin with Bevacizumab in urothelial cancer. Eur Urol. 2016; 69:855–862. Doi:10.1016/j.eururo.2015.08.034.

39. Christoph F., Weikert S., Wolff I. Urinary cytokeratin 20 mRNA expression has the potential to predict recurrence in superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Cancer Lett. 2007;245:121–126. Doi:10.1016/j.canlet.2005.12.038.

40. Pu X.-Y., Wang Z.-P., Chen Y-R. The value of combined use of survivin, cytokeratin 20 and mucin 7 mRNA for bladder cancer detection in voided urine. J Cancer Res Clin Oncol. 2008;134:659–665. Doi:10.1007/s00432-007-0331-9.

41. Karayan-Tapon L., Menet E., Guilhot J., Levillain P., Larsen C.J., Kraimps J.L.Topoisomerase II α and telomerase expression in papillary thyroid carcinomas. J. Canc. Surg.Onc. 2004;30(1):73–79. dx.doi.org/10.1016/j.ejso.2003.10.002.

42. Ito Y. Telomerase activity in thyroid neoplasms evaluated by the expression of human telomerase reverse transcriptase (hTERT). Anticancer res. 2005;25(1B):509–514.

43. Yang J., Liu X., Bhalla K., Kim C.N., Ibrado A.M., Cai J., Peng T.I. Prevention of Apoptosis by Bcl-2: Release of Cytochrome c from Mitochondria Blocked. Science. 1997;275(5303):1129–1132. dx.doi.org/10.1126/science.275.5303.1129.

44. Hiyama T., Yokozaki H., Shimamoto F., Haruma K., Yasui W., Kajiyama G.,Tahara E. Frequent p53 gene mutations in serrated adenomas of the colorectum. J. of Patholog. 1998;186(2):131–139. dx.doi.org/10.1002/(SICI)1096-9896(1998100)186:2%3C131::AID-PATH158%3E3.3.CO;2-T.

45. Hanh W.C. Creation of human tumor cells with defined genetic elements. Nature. 1999;400:464–468.

46. Botchkina G.I., Kim R.H., Botchkina I. L. et al. Noninvasive detection of prostate cancer by quantitative analysis of telomerase activity. Clin. Canc. Res. 2005;11(9):3243–3249. dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04-1919.

47. Sommerfeld H.J. Telomerase activity: a prevalent marker of malignant human prostate tissue. Canc. Res.1996;56:218–222.

48. Glybochko P.V., Zezerov E.G., Glukhov A.I., Alyaev Yu G., Severin S.E., Polyakovsky K.A., Varshavsky V.A., Severin E.S., Vinarov A.Z. Telomerase as a Tumor Marker in Diagnosis of Prostatic Intraepithelial Neoplasia and Prostate Cancer. The Prostate. 2014;74:1043–1051.

49. Kamradt J., Drosse C., Kalkbrenner S., Rohde V. Telomerase activity and telomerase subunit gene expression levels are not related in prostate cancer: a real-time quantification and in situ hybridization study. Lab. Invest. 2003;83:623–633. dx.doi.org/10.1097/01.LAB.0000069035.85309.30.

50. Alyaev Yu.G., Bezrukov E.A., Shestiperov P.A. Molecular pathology of a prostate cancer: diagnostic and predictive importance of the main markers. Onkourologiya. 2006;2:45–51. Russian (Аляев Ю.Г., Безруков Е.А., Шестиперов П.А. Молекулярная патология рака предстательной железы: диагностическая и прогностическая значимость основных маркеров. Онкоурология. 2006;2:45–51).

51. Mekhail T.M., Kawanishi-Tabata R., Tubbs R., Novick A. Renal cell carcinoma (RCC) and telomerase activity: relationship to stage. Urol. Oncol. 2003;21:424–430. dx.doi.org/10.1016/S1078-1439(03)00003-6.

52. Chen C.H., Chen RJ. Prevalence of Telomerase Activity in Human Cancer. J. Formos. Med. Assoc. 2011;110(5):275–289. dx.doi.org/10.1016/S0929-6646(11)60043-0.

53. Iwabuchi I. Significance of A simple assay of urine telomerase activity for the detection of bladder cancer. Act. Urol. Jap. 2010;56(10):551–557.

54. Yoshida K., Sugino T., Tahara H. Telomerase activity in bladder carcinoma and its implication for noninvasive diagnosis by detection of exfoliated cancer cells in urine. Cancer 1997;79:362–369.

55. Halling K.C., King W., Sokolova I.A., Karnes R.J., Meyer R.G., Powell E.L., Sebo T.J., Cheville J.C., Clayton A.C., Krajnik K.L., Ebert T.A., Nelson R.E., Burkhardt H.M., Ramakumar S., Stewart C.S., Pankratz V.S., Lieber M.M., Blute M.L., Zincke H., Seelig S.A., Jenkins R.B., O’Kane D.J. A comparison of BTA stat, hemoglobin dipstick, telomerase and Vysis UroVysion assays for the detection of urothelial carcinoma in urine. J Urol. 2002;167:2001–2006.

56. Ramakumar S., Bhuijan J., Besse J.A., Roberts S.G., Wollan P.C., Blute M.L. Comparison of screening methods in the detection of bladder cancer. J Urol. 1999;161:388–394.

57. Landman J., Chang Y., Kavaler E., Droller M.J., Liu B.C.S. Sensitivity and specifi city of NMP-22, telomerase, and BTA in the detection of human bladder cancer. Urology. 1998;52:398–420.

58. Kavaler E., Landman J., Chang Y., Droller M.J., Liu B.C. Detecting human bladder carcinoma cells in voided urine samples by assaying for the presence of telomerase activity. Cancer. 1998;82:708.

59. Cassel A., Rahat M.A., Lahat N., Lindenfeld N., Mecz Y., Stein A. Telomerase activity and cytokeratin 20 as markers for the detection and follow-up of transitional cell carcinoma: An unfulfi lled promise. J Urol. 2001;166:841.

60. Eissa S., Swellam M., Amin A., Balbaa ME., Ahmed G., Tarek Y., El-Zayat M. The clinical relevance of urine-based markers for diagnosis of bladder cancer. Med. Onc. 2011;28;2:513–518. dx.doi.org/10.1007/s12032-010-9422-6.

61. Brems-Eskildsen A.S., Zieger K., Toldbod H., Holcomb C., Higuchi R. Prediction and diagnosis of bladder cancer recurrence based on urinary content of hTERT, SENP1, PPP1CA, and MCM5 transcripts. BMC Cancer. 2010;10:ar646.

62. Lamarca A., Barriuso J. Urine Telomerase for Diagnosis and Surveillance of Bladder Cancer. Adv Urol. 2012:693631. dx.doi.org/10.1155/2012/693631.

63. Glas A.S., Roos D., Deutehom M., Zwinderman A.H., Bossujt P.M., Kurth K.H. Tumor markers in the diagnosis of primary bladder cancers. A systematic review. J Urol. 2003;169:1975–1982.

64. Wiener H.G., Mian C., Haitel A., Pycha A., Schatzl G., Marberger M. Can urine bound diagnostic tests replace cystoscopy in the management of bladder cancer? J Urol. 1998;159:1876–1880.

65. Eissa S., Swellam M., Sadek M., Mourad S., Ahmadij O., Khalifa A. Comparative evaluation of the nuclear matrix protein, fi bronectin, urinary bladder cancer antigen and voided urinary cytology in the detection of bladder tumors. J Urol. 2002;168:465–469.

66. Poulakis V., Witzsch U., Vries D., Altmannsberger H.-M., Manjak M.J., Becht E.A comparison of urinary nuclear matrix protein-22 and bladder tumor antigen test with voided urinary cytology in detecting and following bladder cancer: The prognostic value of false-positive results. BJU Int. 2001;88:692–701.

67. Silvestrini R. The current role of telomerase in the diagnosis of bladder cancer. Ind. J. Urol. 2009;25(1):40–46.

68. Glukhov A.I., Grigorieva Y.E., Gordeev S.A., Vinarov A.Z., Potoldykova N.V. Noninvasive Diagnostics of Bladder Cancer Based on Analysis of Telomerase Activity and Expression hTERT and hTR Coding Its Subunits Biochemistry. 2014(Supplemental Series B, (Russian Federation):8(1):59–68.

69. Glukhov A.I., Zimnik O.V., Gordeev S.A., Severin S.E. Inhibition of Telomerase Activiti of Melanoma Cells in Vitro by Antisense Oligonucleotides. Biochem. Biophys. Res. Communs. 1998;248:368–371.

70. Friedman K.M., Fox B.A. The promising future of proteomics in cancer diagnosis and treatment. Eur. J Gastroenterol. Hepatol. 2005;17(7):701–703. dx.doi.org/10.1097/00042737-200507000-00002.

71. Glukhov A.I., Zimnik O.V., Severin S.E. Inhibition of tumor cell telomerase activity by biological active compounds. XXIX ISOBM MEETING. International Society for oncodevelopmental Biology and Medicine. Barcelona, 2001. Abstract Book. P. 200.

Об авторах / Для корреспонденции

А в т о р д л я с в я з и: Н. В. Потолдыкова – младший научный сотрудник института урологии и репродуктивного здоровья человека Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Россия; e-mail: natalis8282@mail.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь