Современные возможности клеточной терапии синдрома Ашермана

Цель исследования. Провести систематический анализ исследований, посвящённых использованию клеточных технологий для восстановления нормального эндометрия при синдроме Ашермана (СА), рефрактерного к традиционным методам лечения.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей по указанной теме, опубликованных в базе данных медицинских и биологических публикаций Pubmed и базе клинических испытаний ClinicalTrials.gov.
Результаты. Приведены имеющиеся в литературе данные, свидетельствующие о молекулярно-биологических свойствах эндометрия при СА. Проведен анализ различных аспектов клеточной терапии, начиная от типа стволовых клеток и источников их получения, до предполагаемых механизмов терапевтического действия. Рассмотрены результаты экспериментальных исследований и клинических испытаний, демонстрирующих положительный эффект в восстановлении функциональной активности и регенеративных свойств эндометрия.
Заключение. Показана высокая терапевтическая эффективность клеточных технологий и перспективность их применения для регенерации эндометрия при СА. Тем не менее, необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на разработку четких протоколов выделения стволовых клеток из различных источников, унифицирование процедуры их идентификации и фенотипизации, а также схем и путей их введения.

Внутриматочные синехии, или синдром Ашермана (СА) – симптомокомплекс, характеризующийся частичной или полной облитерацией полости матки и/или цервикального канала в результате поражения базального слоя эндометрия. Клинически СА проявляется гипоменструальным синдромом, маточной формой аменореи, бесплодием и невынашиванием беременности. Впервые случай внутриматочных синехий после выскабливания полости матки был описан в 1894 году Гейнрихом Фритшем [1]. Спустя 54 года подробная клинико-морфологическая характеристика заболевания была отражена в работах израильского гинеколога Джозефа Ашермана (1948-1950), имя которого с тех пор и носит синдром [2].

В основе патогенеза СА лежит нарушение целостности базального слоя эндометрия, приводящее к снижению ангиогенеза и неоваскуляризации. Подтверждением этому является общее снижение плотности сосудов в эндометрии при СА за счет подавления экспрессии сосудистых (сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (bFGF) и прочих факторов роста (трансформирующий фактор роста (TGF)-β, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста соединительной ткани (CCN2) и др). Недостаточность микроциркуляции в эндометрии может привести к развитию гипоксии и ишемии ткани, активации пролиферации экстрацеллюлярного матрикса и фибробластов, что способствует потере клеток эпителия, замене стромы фиброзной тканью и формированию синехий в полости матки [3]. Эндометрий при этом становится более тонким, теряет свою функциональную активность и способность отвечать на воздействие половых стероидов [4].

Наличие внутриматочных синехий сопряжено с нарушением регенерации эндометрия. В норме восстановление ткани эндометрия происходит путем реэпителизации интактных участков с участием пула регионарных стволовых клеток (СК), расположенных вокруг устьев базальных отделов эндометриальных желез и миграции гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) костного мозга в ткань эндометрия [5]. Установлено, что базальный слой эндометрия содержит регенеративные ниши, состоящие из присущих эндометрию клеток-предшественников и СК [6]. Они экспрессируют различные белки: стадиеспецифический эмбриональный антиген 1 (SSEA-1), Lgr5-рецептор (рецептор, богатый повторами лептина и сопряженный с G-белком), рецепторы CD146 и PDGFRß (рецептор тромбоцитарного фактора ß) и трансмембранная молекула адгезии I типа (SUSD-2 [7] и могут дифференцироваться, как в клетки эндометрия, так и в адипоциты, остеобласты, миоциты и хондроциты [8]. Периваскулярные SUSD2-позитивные клетки играют роль в стромально-сосудистой регенерации эндометрия, как в репродуктивном возрасте, так и в постменопаузе под действием гормональной циклической терапии [9]. Для циклической регенерации эндометрия прогениторные (клетки-предшественники) и СК, вероятно, нуждаются в динамической поддержке ГСК костного мозга, об этом свидетельствует их выявление в эндометрии [10]. Известно, что ГСК способны стимулировать экспрессию эстрогенового рецептора α и действие эстрадиола [11]. Это, в свою очередь, способствует усилению активности клеточного цикла ГСК, клеток-предшественников, ангиогенных факторов роста, активации васкуляризации и пролиферации эпителиальных и стромальных клеток эндометрия. Гипоэстрогения, в свою очередь может вызывать снижение количества ГСК и скорости регенерации эндометрия. Полагают, что изменение стволовости (способности к самообновлению) эндометриальных клеток-предшественников и СК, а также нарушение молекулярного взаимодействия их с ГСК может играть роль в формировании СА [7].

До настоящего времени нет четких данных по клеточному фенотипированию и определению профиля маркеров СА. Молекулярные паттерны дисфункционального эндометрия при этом заболевании остаются малоизученными. Результаты одного из недавних исследований дали некоторое объективное представление о молекулярно-биологических свойствах эндометрия при СА [12]. Так, группой китайских ученых было установлено, что белок ΔNp63, член семейства р53 и ведущий регулятор эпителиального (эктодермального) развития, практически не выявляемый в эндометрии здоровых женщин репродуктивного возраста, активно экспрессируется в остаточных эпителиальных клетках эндометрия пациенток с тяжелой формой СА [13]. Во всех ΔNp63-позитивных клетках эндометрия было выявлено характерное снижение экспрессии фактора транскрипции Nanog, участвующего в самообновлении недифференцированных эмбриональных СК. Повышенная экспрессия ΔNp63 ассоциировалась со снижением дифференцировки и пролиферации, остановкой клеточного цикла эпителиальных клеток эндометрия в фазе G0/G1, нарушением стволовости и способности отвечать на стимуляцию

Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Горюнов К.В., Силачев Д.Н.