Современные возможности клеточной терапии синдрома Ашермана

DOI: https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.5.20-28

31.05.2018
337

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Провести систематический анализ исследований, посвящённых использованию клеточных технологий для восстановления нормального эндометрия при синдроме Ашермана (СА), рефрактерного к традиционным методам лечения.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей по указанной теме, опубликованных в базе данных медицинских и биологических публикаций Pubmed и базе клинических испытаний ClinicalTrials.gov.
Результаты. Приведены имеющиеся в литературе данные, свидетельствующие о молекулярно-биологических свойствах эндометрия при СА. Проведен анализ различных аспектов клеточной терапии, начиная от типа стволовых клеток и источников их получения, до предполагаемых механизмов терапевтического действия. Рассмотрены результаты экспериментальных исследований и клинических испытаний, демонстрирующих положительный эффект в восстановлении функциональной активности и регенеративных свойств эндометрия.
Заключение. Показана высокая терапевтическая эффективность клеточных технологий и перспективность их применения для регенерации эндометрия при СА. Тем не менее, необходимо проведение дальнейших исследований, направленных на разработку четких протоколов выделения стволовых клеток из различных источников, унифицирование процедуры их идентификации и фенотипизации, а также схем и путей их введения.

Внутриматочные синехии, или синдром Ашермана (СА) – симптомокомплекс, характеризующийся частичной или полной облитерацией полости матки и/или цервикального канала в результате поражения базального слоя эндометрия. Клинически СА проявляется гипоменструальным синдромом, маточной формой аменореи, бесплодием и невынашиванием беременности. Впервые случай внутриматочных синехий после выскабливания полости матки был описан в 1894 году Гейнрихом Фритшем [1]. Спустя 54 года подробная клинико-морфологическая характеристика заболевания была отражена в работах израильского гинеколога Джозефа Ашермана (1948-1950), имя которого с тех пор и носит синдром [2].

В основе патогенеза СА лежит нарушение целостности базального слоя эндометрия, приводящее к снижению ангиогенеза и неоваскуляризации. Подтверждением этому является общее снижение плотности сосудов в эндометрии при СА за счет подавления экспрессии сосудистых (сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (bFGF) и прочих факторов роста (трансформирующий фактор роста (TGF)-β, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста соединительной ткани (CCN2) и др). Недостаточность микроциркуляции в эндометрии может привести к развитию гипоксии и ишемии ткани, активации пролиферации экстрацеллюлярного матрикса и фибробластов, что способствует потере клеток эпителия, замене стромы фиброзной тканью и формированию синехий в полости матки [3]. Эндометрий при этом становится более тонким, теряет свою функциональную активность и способность отвечать на воздействие половых стероидов [4].

Наличие внутриматочных синехий сопряжено с нарушением регенерации эндометрия. В норме восстановление ткани эндометрия происходит путем реэпителизации интактных участков с участием пула регионарных стволовых клеток (СК), расположенных вокруг устьев базальных отделов эндометриальных желез и миграции гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) костного мозга в ткань эндометрия [5]. Установлено, что базальный слой эндометрия содержит регенеративные ниши, состоящие из присущих эндометрию клеток-предшественников и СК [6]. Они экспрессируют различные белки: стадиеспецифический эмбриональный антиген 1 (SSEA-1), Lgr5-рецептор (рецептор, богатый повторами лептина и сопряженный с G-белком), рецепторы CD146 и PDGFRß (рецептор тромбоцитарного фактора ß) и трансмембранная молекула адгезии I типа (SUSD-2 [7] и могут дифференцироваться, как в клетки эндометрия, так и в адипоциты, остеобласты, миоциты и хондроциты [8]. Периваскулярные SUSD2-позитивные клетки играют роль в стромально-сосудистой регенерации эндометрия, как в репродуктивном возрасте, так и в постменопаузе под действием гормональной циклической терапии [9]. Для циклической регенерации эндометрия прогениторные (клетки-предшественники) и СК, вероятно, нуждаются в динамической поддержке ГСК костного мозга, об этом свидетельствует их выявление в эндометрии [10]. Известно, что ГСК способны стимулировать экспрессию эстрогенового рецептора α и действие эстрадиола [11]. Это, в свою очередь, способствует усилению активности клеточного цикла ГСК, клеток-предшественников, ангиогенных факторов роста, активации васкуляризации и пролиферации эпителиальных и стромальных клеток эндометрия. Гипоэстрогения, в свою очередь может вызывать снижение количества ГСК и скорости регенерации эндометрия. Полагают, что изменение стволовости (способности к самообновлению) эндометриальных клеток-предшественников и СК, а также нарушение молекулярного взаимодействия их с ГСК может играть роль в формировании СА [7].

До настоящего времени нет четких данных по клеточному фенотипированию и определению профиля маркеров СА. Молекулярные паттерны дисфункционального эндометрия при этом заболевании остаются малоизученными. Результаты одного из недавних исследований дали некоторое объективное представление о молекулярно-биологических свойствах эндометрия при СА [12]. Так, группой китайских ученых было установлено, что белок ΔNp63, член семейства р53 и ведущий регулятор эпителиального (эктодермального) развития, практически не выявляемый в эндометрии здоровых женщин репродуктивного возраста, активно экспрессируется в остаточных эпителиальных клетках эндометрия пациенток с тяжелой формой СА [13]. Во всех ΔNp63-позитивных клетках эндометрия было выявлено характерное снижение экспрессии фактора транскрипции Nanog, участвующего в самообновлении недифференцированных эмбриональных СК. Повышенная экспрессия ΔNp63 ассоциировалась со снижением дифференцировки и пролиферации, остановкой клеточного цикла эпителиальных клеток эндометрия в фазе G0/G1, нарушением стволовости и способности отвечать на стимуляцию

Список литературы

1. Fritsch H. Ein Fall von völligem Schwund der Gebärmutterhöhle nach Auskratzung. Zentralbl. Gynäkol. 1894; 18: 1337-42.

2. Asherman J.G. Traumatic intra-uterine adhesions. J. Obstet. Gynaecol. Br. Emp. 1950; 57(6): 892-6.

3. Xue X., Chen Q., Zhao G., Zhao J.Y., Duan Z., Zheng P.S. The overexpression of TGF-beta and CCN2 in intrauterine adhesions involves the NF-kappaB signaling pathway. PLoS One. 2015; 10(12): e0146159.

4. Yu D., Wong Y.M., Cheong Y., Xia E., Li T.C. Asherman syndrome – one century later. Fertil. Steril. 2008; 89(4): 759-79.

5. Айламазян Э.К., Гзгзян А.М., Джемлиханова Л.Х., Усольцева Е.О., Ниаури Д.А. Клинические возможности клеточных технологий на основе эндометриальных стволовых клеток. Журнал акушерства и женских болезней. 2012; 61(1): 3-11.

6. Chan R.W., Schwab K.E., Gargett C.E. Clonogenicity of human endometrial epithelial and stromal cells. Biol. Reprod. 2004; 70(6): 1738-50.

7. Gargett C.E., Schwab K.E., Deane J.A. Endometrial stem/progenitor cells: the first 10 years. Hum. Reprod. Update. 2016; 22(2): 137-63.

8. Masuda H., Anwar S.S., Buhring H.J., Rao J.R., Gargett C.E. A novel marker of human endometrial mesenchymal stem-like cells. Cell Transplant. 2012; 21(10): 2201-14.

9. Ulrich D., Tan K.S., Deane J., Schwab K., Cheong A., Rosamilia A. et al. Mesenchymal stem/stromal cells in post-menopausal endometrium. Hum. Reprod. 2014; 29(9): 1895-905.

10. Blau H.M., Brazelton T.R., Weimann J.M. The evolving concept of a stem cell: entity or function? Cell. 2001; 105(7): 829-41.

11. Kaya Okur H.S., Das A., Taylor R.N., Bagchi I.C., Bagchi M.K. Roles of estrogen Rreceptor-alpha and the coactivator MED1 during human endometrial decidualization. Mol. Endocrinol. 2016; 30(3): 302-13.

12. Zhao G., Cao Y., Zhu X., Tang X., Ding L., Sun H. et al. Transplantation of collagen scaffold with autologous bone marrow mononuclear cells promotes functional endometrium reconstruction via downregulating DeltaNp63 expression in Asherman’s syndrome. Sci. China Life Sci. 2017; 60(4): 404-16.

13. Di Como C.J., Urist M.J., Babayan I., Drobnjak M., Hedvat C.V., Teruya-Feldstein J. et al. p63 expression profiles in human normal and tumor tissues. Clin. Cancer Res. 2002; 8(2): 494-501.

14. Сухих Г.Т., Силачев Д.Н., Певзнер И.Б., Зорова Л.Д., Бабенко В.А., Попков В.А., Янкаускас С.С., Зубков В.В., Зоров Д.Б., Плотников Е.Ю. Перспективы использования стволовых и прогениторных клеток для терапии последствий гипоксически-ишемической энцефалопатии новорожденных. Акушерство и гинекология. 2016; 5: 55-66. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.5.55-66

15. Conforti A., Alviggi C., Mollo A., De Placido G., Magos A. The management of Asherman syndrome: a review of literature. Reprod. Biol. Endocrinol. 2013; 11: 118.

16. Schenker J.G., Margalioth E.J. Intrauterine adhesions: an updated appraisal. Fertil. Steril. 1982; 37(5): 593-610.

17. Shaffer W. Role of uterine adhesions in the cause of multiple pregnancy losses. Clin. Obstet. Gynecol. 1986; 29(4): 912-24.

18. Deans R., Abbott J. Review of intrauterine adhesions. J. Minim. Invasive Gynecol. 2010; 17(5): 555-69.

19. Munro M.G., Abbott J.A., Bradley L.D., Howard F.M., Jacobs V.R., Sokol A.I. et al. AAGL practice report: practice guidelines for management of intrauterine synechiae. J. Minim. Invasive Gynecol. 2010; 17(1): 1-7.

20. Gargett C.E., Nguyen H.P., Ye L. Endometrial regeneration and endometrial stem/progenitor cells. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2012; 13(4): 235-51.

21. Magos A. Hysteroscopic treatment of Asherman’s syndrome. Reprod. Biomed. Online. 2002; 4(Suppl. 3): 46-51.

22. Chen L., Zhang H., Wang Q., Xie F., Gao S., Song Y. et al. Reproductive outcomes in patients with intrauterine adhesions following hysteroscopic adhesiolysis: experience from the largest women’s hospital in China. J. Minim. Invasive Gynecol. 2017; 24(2): 299-304.

23. Cai H., Qiao L., Song K., He Y. Oxidized, regenerated cellulose adhesion barrier plus intrauterine device prevents recurrence after adhesiolysis for moderate to severe intrauterine adhesions. J. Minim. Invasive Gynecol. 2017; 24(1): 80-8.

24. Mahla R.S. Stem cells applications in regenerative medicine and disease therapeutics. Int. J. Cell Biol. 2016; 2016: 6940283.

25. Hentze H., Soong P.L., Wang S.T., Phillips B.W., Putti T.C., Dunn N.R. Teratoma formation by human embryonic stem cells: evaluation of essential parameters for future safety studies. Stem Cell Res. 2009; 2(3): 198-210.

26. Trohatou O., Roubelakis M.G. Mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine: past, present, and future. Cell. Reprogram. 2017; 19(4): 217-24.

27. Krampera M., Galipeau J., Shi Y., Tarte K., Sensebe L. Immunological characterization of multipotent mesenchymal stromal cells--The International Society for Cellular Therapy (ISCT) working proposal. Cytotherapy. 2013; 15(9): 1054-61.

28. Ryan J.M., Barry F.P., Murphy J.M., Mahon B.P. Mesenchymal stem cells avoid allogeneic rejection. J. Inflamm. (Lond.). 2005; 2: 8.

29. Moll G., Jitschin R., von Bahr L., Rasmusson-Duprez I., Sundberg B., Lonnies L. et al. Mesenchymal stromal cells engage complement and complement receptor bearing innate effector cells to modulate immune responses. PLoS One. 2011; 6(7): e21703.

30. Li Y., Lin F. Mesenchymal stem cells are injured by complement after their contact with serum. Blood. 2012; 120(17): 3436-43.

31. Han Z.C., Du W.J., Han Z.B., Liang L. New insights into the heterogeneity and functional diversity of human mesenchymal stem cells. Biomed. Mater. Eng. 2017; 28(Suppl. 1): S29-45.

32. Hocking A.M. The role of chemokines in mesenchymal stem cell homing to wounds. Adv. Wound Care (New Rochelle). 2015; 4(11): 623-30.

33. Jiang S., Haider H.Kh., Idris N.M., Salim A., Ashraf M. Supportive interaction between cell survival signaling and angiocompetent factors enhances donor cell survival and promotes angiomyogenesis for cardiac repair. Circ. Res. 2006; 99(7): 776-84.

34. Tögel F., Weiss K., Yang Y., Hu Z., Zhang P., Westenfelder C. Vasculotropic, paracrine actions of infused mesenchymal stem cells are important to the recovery from acute kidney injury. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2007; 292(5): F1626-35.

35. Wakabayashi K., Nagai A., Sheikh A.M., Shiota Y., Narantuya D., Watanabe T. et al. Transplantation of human mesenchymal stem cells promotes functional improvement and increased expression of neurotrophic factors in a rat focal cerebral ischemia model. J. Neurosci. Res. 2010; 88(5): 1017-25.

36. Kalinina N.I., Sysoeva V.Y., Rubina K.A., Parfenova Y.V., Tkachuk V.A. Mesenchymal stem cells in tissue growth and repair. Acta Naturae. 2011; 3(4): 30-7.

37. Ohnishi S., Sumiyoshi H., Kitamura S., Nagaya N. Mesenchymal stem cells attenuate cardiac fibroblast proliferation and collagen synthesis through paracrine actions. FEBS Lett. 2007; 581(21): 3961-6.

38. Nagaya N., Kangawa K., Itoh T., Iwase T., Murakami S., Miyahara Y. et al. Transplantation of mesenchymal stem cells improves cardiac function in a rat model of dilated cardiomyopathy. Circulation. 2005; 112(8): 1128-35.

39. Rubtsov Y.P., Suzdaltseva Y.G., Goryunov K.V., Kalinina N.I., Sysoeva V.Y., Tkachuk V.A. Regulation of immunity via multipotent mesenchymal stromal cells. Acta Naturae. 2012; 4(1): 23-31.

40. Brandau S., Jakob M., Hemeda H., Bruderek K., Janeschik S., Bootz F. et al. Tissue-resident mesenchymal stem cells attract peripheral blood neutrophils and enhance their inflammatory activity in response to microbial challenge. J Leukoc. Biol. 2010; 88(5): 1005-15.

41. Li W., Ren G., Huang Y., Su J., Han Y., Li J. et al. Mesenchymal stem cells: a double-edged sword in regulating immune responses. Cell Death Differ. 2012; 19(9): 1505-13.

42. Hass R., Kasper C., Böhm S., Jacobs R. Different populations and sources of human mesenchymal stem cells (MSC): A comparison of adult and neonatal tissue-derived MSC. Cell Commun. Signal. 2011; 9: 12.

43. Xu Y., Zhu H., Zhao D., Tan J. Endometrial stem cells: clinical application and pathological roles. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8(12): 22039-44.

44. Arutyunyan I., Elchaninov A., Makarov A., Fatkhudinov T. Umbilical cord as prospective source for mesenchymal stem cell-based therapy. Stem Cells Int. 2016; 2016: 6901286.

45. Arutyunyan I.V., Kananykhina E.Y., Fatkhudinov T.Kh., El’chaninov A.V., Makarov A.V., Raimova E.Sh., Bol’shakova G.B., Sukhikh G.T. Angiogenic potential of multipotent stromal cells from the umbilical cord: an in vitro study. Bull. Exp. Biol. Med. 2016; 161(1): 141-9.

46. Gunsilius E., Gastl G., Petzer A.L. Hematopoietic stem cells. Biomed. Pharmacother. 2001; 55(4): 186-94.

47. Ogawa M., LaRue A.C., Mehrotra M. Plasticity of hematopoietic stem cells. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2015; 28(2-3): 73-80.

48. Taylor H.S. Endometrial cells derived from donor stem cells in bone marrow transplant recipients. JAMA. 2004; 292(1): 81-5.

49. Civin C.I., Gore S.D. Antigenic analysis of hematopoiesis: a review. J. Hematother. 1993; 2(2): 137-44.

50. Bonig H., Papayannopoulou T. Mobilization of hematopoietic stem/progenitor cells: general principles and molecular mechanisms. Methods Mol. Biol. 2012; 904: 1-14.

51. Jaiswal S., Chao M.P., Majeti R., Weissman I.L. Macrophages as mediators of tumor immunosurveillance. Trends Immunol. 2010; 31(6): 212-9.

52. Zheng J., Song C., Zhang C.C. A new chapter: hematopoietic stem cells are direct players in immunity. Cell Biosci. 2011; 1: 33.

53. Mackie A.R., Losordo D.W. CD34-positive stem cells: in the treatment of heart and vascular disease in human beings. Tex. Heart Inst. J. 2011; 38(5): 474-85.

54. Mayani H., Alvarado-Moreno J.A., Flores-Guzman P. Biology of human hematopoietic stem and progenitor cells present in circulation. Arch. Med. Res. 2003; 34(6): 476-88.

55. Iafolla M.A., Tay J., Allan D.S. Transplantation of umbilical cord blood-derived cells for novel indications in regenerative therapy or immune modulation: a scoping review of clinical studies. Biol. Blood Marrow Transplant. 2014; 20(1): 20-5.

56. Hildbrand P., Cirulli V., Prinsen R.C., Smith K.A., Torbett B.E., Salomon D.R. et al. The role of angiopoietins in the development of endothelial cells from cord blood CD34+ progenitors. Blood. 2004; 104(7): 2010-9.

57. Gargett C.E., Masuda H. Adult stem cells in the endometrium. Mol. Hum. Reprod. 2010; 16(11): 818-34.

58. Du H., Taylor H.S. Stem cells and reproduction. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2010; 22(3): 235-41.

59. Wolff E.F., Gao X.B., Yao K.V., Andrews Z.B., Du H., Elsworth J.D., Taylor H.S. Endometrial stem cell transplantation restores dopamine production in a Parkinson’s disease model. J. Cell. Mol. Med. 2011; 15(4): 747-55.

60. Santamaria X., Massasa E.E., Feng Y., Wolff E., Taylor H.S. Derivation of insulin producing cells from human endometrial stromal stem cells and use in the treatment of murine diabetes. Mol. Ther. 2011; 19(11): 2065-71.

61. Masuda H., Maruyama T., Hiratsu E., Yamane J., Iwanami A., Nagashima T. et al. Noninvasive and real-time assessment of reconstructed functional human endometrium in NOD/SCID/γcnull immunodeficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007; 104(6): 1925-30.

62. Hyodo S., Matsubara K., Kameda K., Matsubara Y. Endometrial injury increases side population cells in the uterine endometrium: a decisive role of estrogen. Tohoku J. Exp. Med. 2011; 224(1): 47-55.

63. Gargett C.E., Ye L. Endometrial reconstruction from stem cells. Fertil. Steril. 2012; 98(1): 11-20.

64. Kilic S., Yuksel B., Pinarli F., Albayrak A., Boztok B., Delibasi T. Effect of stem cell application on Asherman syndrome, an experimental rat model. J. Assist. Reprod. Genet. 2014; 31(8): 975-82.

65. Пекарев О.Г., Майбородин И.В., Поздняков И.М., Оноприенко Н.В., Пекарева Е.О., Аникеев А.А. Экспериментальное обоснование применения клеточных технологий в коррекции рубца миометрия. Акушерство и гинекология. 2016; 8: 79-85. http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.8.79-85

66. Cervelló I., Gil-Sanchis C., Mas A., Faus A., Sanz J., Moscardó F. et al. Bone marrow-derived cells from male donors do not contribute to the endometrial side population of the recipient. PLoS One. 2012; 7(1): e30260.

67. Nagori C.B., Panchal S.Y., Patel H. Endometrial regeneration using autologous adult stem cells followed by conception by in vitro fertilization in a patient of severe Asherman’s syndrome. J. Hum. Reprod. Sci. 2011; 4(1): 43-8.

68. Zhao Y., Wang A., Tang X., Li M., Yan L., Shang W., Gao M. Intrauterine transplantation of autologous bone marrow derived mesenchymal stem cells followed by conception in a patient of severe intrauterine adhesions. Open J. Obstet. Gynecol. 2013; 3: 377-80.

69. Meng X., Ichim T.E., Zhong J., Rogers A., Yin Z., Jackson J. et al. Endometrial regenerative cells: a novel stem cell population. J. Transl. Med. 2007; 5: 57.

70. Rodrigues M.C., Lippert T., Nguyen H., Kaelber S., Sanberg P.R., Borlongan C.V. Menstrual blood-derived stem cells: in vitro and in vivo characterization of functional effects. Adv. Exp. Med. Biol. 2016; 951: 111-21.

71. Tan J., Li P., Wang Q., Li Y., Li X., Zhao D. et al. Autologous menstrual blood-derived stromal cells transplantation for severe Asherman’s syndrome. Hum. Reprod. 2016; 31(12): 2723-9.

72. Singh N., Mohanty S., Seth T., Shankar M., Bhaskaran S., Dharmendra S. Autologous stem cell transplantation in refractory Asherman’s syndrome: A novel cell based therapy. J. Hum. Reprod. Sci. 2014; 7(2): 93-8.

73. Santamaria X., Cabanillas S., Cervello I., Arbona C., Raga F., Ferro J. et al. Autologous cell therapy with CD133+ bone marrow-derived stem cells for refractory Asherman’s syndrome and endometrial atrophy: a pilot cohort study. Hum. Reprod. 2016; 31(5): 1087-96.

74. Lalu M.M., McIntyre L., Pugliese C., Fergusson D., Winston B.W., Marshall J.C. et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. PLoS One. 2012; 7(10): e47559.

75. Silachev D.N., Plotnikov E.Y., Babenko V.A., Danilina T.I., Zorov L.D., Pevzner I.B., Zorov D.B., Sukhikh G.T. Intra-arterial administration of multipotent mesenchymal stromal cells promotes functional recovery of the brain after traumatic brain injury. Bull. Exp. Biol. Med. 2015; 159(4): 528-33.

76. Silachev D.N., Kondakov A.K., Znamenskii I.A., Kurashvili Y.B., Abolenskaya A.V., Antipkin N.R., Danilina T.I., Manskikh V.N., Gulyaev M.V., Pirogov Y.A., Plotnikov E.Y., Zorov D.B., Sukhikh G.T. The use of technetium-99m for intravital tracing of transplanted multipotent stromal cells. Bull. Exp. Biol. Med. 2016; 162(1): 153-9.

Поступила 09.06.2017

Принята в печать 23.06.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Сухих Геннадий Тихонович, академик РАН, профессор, директор ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-18-00. E-mail: g_sukhikh@oparina4.ru
Чернуха Галина Евгеньевна, профессор, д.м.н., руководитель отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4
Табеева Гюзаль Искандеровна, к.м.н., старший научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова
Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 199-72-82. E-mail: doctor.gtab@gmail.com
Горюнов Кирилл Владимирович, младший научный сотрудник лаборатории клеточных технологий ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 410-88-44. E-mail: k_gorunov@oparina4.ru
Силачёв Денис Николаевич, к.б.н., старший научный сотрудник Научно-исследовательский институт физико-химической биологии им. А.Н. Белозерского
Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова, старший научный сотрудник ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 939-59-44. E-mail: silachevdn@genebee.msu.ru

Для цитирования: Сухих Г.Т., Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Горюнов К.В., Силачев Д.Н. Современные возможности клеточной терапии
синдрома Ашермана. Акушерство и гинекология. 2018; 5: 20-8.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.5.20-28

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь