Фарматека №18 (311) / 2015
Современные возможности лечения больных диссеминированным колоректальным раком: II линия лекарственной терапии
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, Москва
В статье представлены клинические данные по современным возможностям лечения метастатического колоректального рака во II линии терапии. Дан подробный анализ эффективности и токсичности используемых комбинаций химиопрепаратов. Представлены результаты изучения таргетных препаратов во II линии терапии в комбинации с цитостатиками и в монотерапии. Проанализирована роль таргетной терапии и ее место в лечении диссеминированного колоректального рака.
Появившийся в 1960-х гг. непрямой ингибитор тимидилат синтетазы 5-фторурацил (5-ФУ) на протяжении нескольких десятилетий был единственным препаратом, используемым больными метастатическим колоректальным раком (мКРР). Применение 5-ФУ позволило увеличить медиану выживаемости больных диссеминированным колоректальным раком с 6 месяцев при симптоматической терапии до 11 месяцев [1]. Использование комбинации 5-ФУ с лейковорином (ЛВ) увеличило частоту объективных эффектов с 11 до 21%, но не повлияло на медиану общей выживаемости [2]. Короткое время полужизни препарата легло в основу разработки режимов с длительными инфузиями, применение которых увеличило медиану продолжительности жизни больных до 14 месяцев [1].
Дальнейшее изучение значения тимидилат синтетазы в реализации противоопухолевого эффекта привело к созданию ее прямого ингибитора – ралтитрекседа. При сравнении ралтитрекседа и 5-ФУ в рандомизированных исследованиях III фазы не было получено статистически достоверных различий в эффективности [3]. Проведенное изучение ралтитрекседа на больных мКРР во II линии терапии продемонстрировало его эффективность при прогрессировании на фоне терапии 5-ФУ. Так, в исследовании II фазы A. Sato et al. (1999) с участием 43 пациентов общий ответ составил 16% [4].
В исследовании COMET (2015) изучались эффективность и безопасность применения ралтитрекседа для 414 пациентов во II и последующих линиях терапии при повышенном риске развития кардиоваскулярных осложнений и для больных с состоявшимися эпизодами кардиотоксичности на фоне предшествующей терапии. 79,5% больных получали ранее химиотерапию с включением 5-ФУ. У 88,9% пациентов с кардиологическими осложнениями в анамнезе не было зарегистрировано новых эпизодов кардиоваскулярной токсичности на фоне терапии II линии с включением ралтитрекседа. Контроль над болезнью составил 25,7% (частичный регресс – 7,7%, стабилизация – 18,0%). Авторами сделаны следующие выводы: ралтитрексед эффективен после прогрессирования на фоне 5-ФУ и может служить безопасной альтернативой 5-ФУ для больных, имеющих в анамнезе эпизоды кардиологической токсичности [5].
На рубеже XX–XXI вв. свою нишу в лечении мКРР заняли новые препараты с отличным от ингибиторов тимидилат синтетазы механизмом действия. Одно из них – производное платины 3-го поколения оксалиплатин, обладающий благоприятным профилем токсичности. Интерстициальная и гематологическая токсичность наблюдаются крайне редко. Дозолимитирующей токсичностью оксалиплатина является периферическая нейропатия.
В процессе изучения оксалиплатин во II линии терапии мКРР не показал достаточной эффективности в монорежиме [6]. При этом частота частичных регрессов комбинаций FOLFOX3/FOLFOX4 после прогрессирования на 5-ФУ достигла 20,6%, медиана времени до прогрессирования – 4,7 месяца, медиана общей выживаемости – 10,8. Из побочных эффектов наиболее значимыми оказались периферическая нейропатия (III степени – 20,6%) и нейтропения (III–IV степеней – 15–36,9%) [7].
Ряд исследований посвящен изучению комбинации оксалиплатина с ралтитрекседом во II линии лечения мКРР. В одной из работ пациенты после 5-ФУ получали оксалиплатин 130 мг/м2 и ралтитрексед 3 мг/м2 каждые 3 недели. Медиана общей выживаемости достигала 12 месяцев [8]. E. van Cutsem et al. (2001) изучали комбинацию оксалиплатина и ралтитрекседа после терапии 5-ФУ+ЛВ±иринотекан. Общий ответ составил 16%, стабилизация – 52% [9]. У 50 больных во II линии терапии изучена также комбинация ралтитрекседа, оксалиплатина, 5-ФУ и ЛВ. Общий ответ зарегистрирован у 24% больных (в т.ч. зафиксировано 3 случая полного эффекта), стабилизация – у 36%. Медиана времени до прогрессирования – 7,6 месяца, медиана общей выживаемости – 13,6. Из побочных эффектов отмечено развитие нейтропении IV степени в 32% случаев [10].
Большое влияние на повышение эффективности лечения больных мКРР оказало появление нового препарата иринотекана – специфического ингибитора клеточного фермента топоизомеразы I. Дозолимитирующими побочными эффектами иринотекана служат нейтропения (III–IV степеней у 32–47% больных) и отсроченная диарея (III–IV степеней у 31–39% больных). При сравнении эффективности иринотекана и симптоматического лечения у 279 больных мКРР с прогрессированием после терапии 5-ФУ было выявлено достоверное увеличение медианы выживаемости с 6,5 до 9,2 месяца (р=0,0001) с однолетней выживаемостью 36 и 14% соответственно [11]. В другом исследовании проведена оценка эффективности иринотекана по сравнению с длительными инфузиями 5-ФУ после прогрессирования на фоне болюсных введений 5-ФУ. Было показано достоверное увеличение одногодичной выживаемости в первой группе – 45 против 32% (р=0,035), медианы общей выживаемости – 10,3 против 8,5 месяца соответственно [12].
В рандомизированном исследовании GERCOR (2004) пациентам, ранее не получавшим терапевтического лечения по поводу мКРР, назначены режимы FOLFIRI и FOLFOX в соотношении 1:1, при прогрессировании произведена смена режима на FOLFOX и FOLFIRI соответственно. Эффек...
