Современные возможности лечения рецидивов глиобластом

Использование бевацизумаба при рецидивах или прогрессировании глиобластомы (ГБМ) влияет на время до прогрессирования. Остается открытым вопрос о влиянии бевацизумаба на общую выживаемость больных. Представлены данные собственного проспективного исследования с ретроспективным контролем, в котором оценивали выживаемость больных ГБМ, получавших бевацизумаб при прогрессировании (n=33) и не получавших антиангиогенную терапию (n=73). Основные характеристики, включая возраст, пол, общесоматический статус, объем хирургического лечения, когорты, не отличались друг от друга. Все пациенты в обеих когортах получали одинаковое лечение и наблюдение до прогрессирования. При рецидиве или прогрессировании в основной группе бевацизумабприменялся во 2-й или 3-й линии терапии в дозе 7,5 мг/кг каждые 3 недели в монотерапии. Медиана общей выживаемости в группе без бевацизумаба составила 23 месяца, в группе с бевацизумабом – 32 (р=0,012).

Актуальность

По данным Национального института рака в США в 2015 г. ожидается 22 850 новых случаев и 15 320 смертей от первичных злокачественных опухолей центральной нервной системы – ЦНС [1]. Во всем мире ежегодно регистрируют 256 213 первичных больных и умирает 189 381 пациент [2]. Течение заболевания характеризуется быстрым и почти неизбежным рецидивированием после комплексного лечения. Лечение рецидивов в настоящее время по-прежнему нерешенная проблема. Использование бевацизумаба при рецидивах или прогрессировании глиобластомы (ГБМ) влияет на время до прогрессирования. Однако в настоящее время остается открытым вопрос о влиянии бевацизумаба на общую выживаемость (ОВ) больных. Этой проблеме и посвящено наше исследование.

Задачей исследования стала оценка влияния применения бевацизумаба при прогрессировании или рецидиве ГБМ на ОВ больных. Оценить безопасность и эффективность продолжения терапии бевацизумабом после прогрессирования в комбинации с еженедельным паклитакселом и повторной лучевой терапией.

Материал и методы

С 2006 по 2015 г. в исследование включены 106 пациентов, проходивших лечение в радиологическом центре ФГКУ ГВКГ им. Н.Н. Бурденко. В исследование включены пациенты с гистологически верифицированной первичной или вторичной ГБМ. Всем больным на первом этапе удалена опухоль, а при невозможности удаления проведена биопсия. В контрольную группу (n=73) вошли пациенты, набор которых осуществлен в период, когда отсутствовал доступ к бевацизумабу и во 2-й линии проведена химиотерапия по выбору врача. Основную группу составили больные (n=33), получавшие бевацизумаб при прогрессировании или рецидиве ГБМ. В обеих группах лучевая терапия осуществлена в разовой очаговой дозе 2 Гр., суммарная очаговая доза – 60 Гр. Лучевая терапия проведена одновременно с химиотерапией темозоломидом по 75 мг/м2 в дни лучевой терапии. Через 28 дней после завершения химиолучевой терапии (ХЛТ) начиналась монохимиотерапия темозоломидом по 150 м/м2 во время первого цикла и по 200 мг/м2 в последующие циклы. Химиотерапия проводилась в течение 5 дней, межкурсовой интервал – 28 дней. Лечение проходило до прогрессирования или завершения планируемого лечения, которое ограничивалось 6 курсами. При прогрессировании заболевания пациенты контрольной группы получали химиотерапию. Режим химиотерапии определен временем до прогрессирования, общесоматическим статусом, возрастом. Использованы комбинации темозоломида с препаратами платины, иринотеканом, пролонгированные режимы с темозоломидом, а также химио-терапия по схеме PCV (прокарба-зин+ломустин+винкристин). Больные основной группы во 2-й или 3-й линии терапии получали бевацизумаб в дозе 7,5 м/кг 1 раз в 21 день. Обе группы были сравнимыми по основным факторам прогноза (табл. 1).

Результаты исследования

Медиана ОВ в контрольной группе составила 23 месяца, в группе бевацизумаба – 32 (р=0,012). В группе монотерапии бевацизумабом частота объективных ответов в соответствии с критериями RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria) составила 33%. Нежелательные явления 3-й степени и выше: гипертензия (3%), протеинурия (3%), венозный тромбоз (3%). Остальные нежелательные явления носили временный характер, не влияли на ход проводимого лечения и не требовали коррекции дозы или перерыва в лечении.

Таким образом, таргетная терапия бевацизумабом при рецидивах ГБМ статистически значимо увеличивает медиану ОВ с 23 до 32 месяцев по сравнению со стандартным лечением. Использование бевацизумаба по этим показаниям обладает хорошим профилем безопасности.

Обсуждение

До 1970-х гг. единственным методом лечения ГБМ считалось хирургическое удаление опухоли. Попытки расширения объема операции для достижения большей радикальности удаления опухоли не приводили к улучшению результатов лечения. В 1980-х гг. было опубликовано несколько рандомизированных исследований, продемонстрировавших эффективность использования лучевой терапии в качестве послеоперационного метода лечения, способного увеличить медиану выживаемости больных приблизительно в 2 раза – с 5,2 до 10,2 месяца [3]. Применение темозоломида в составе комплексной терапии ГБМ привело к увеличению медианы выживаемости еще в 1,5 раза – до 14,6 месяца. После этого открытия длительное время не удавалось улучшить результаты лечения [4].

Несмотря на успехи, достигнутые в лечения глиальных опухолей, большинство из них рецидивируют даже после проведения агрессивного химиолучевого лечения. По данным R. Stupp, медиана времени до прогрессирования заболевания на фоне комбинированного лечения темозоломидом и лучевой терапией составляет лишь 6,9 месяца [4]. Арсенал возможных методов лечения рецидивов злокачественных глиом в течение последнего десятилетия значительно расширился. Хирургическое лечение рассматривается в первую очередь в отношении больных с нарастающими неврологическим симптомами вследствие развития масс-эффекта. Роль хирургии недостаточно ясна, связано это в первую очередь с влиянием различных субъективных факторов...

А.В. Смолин, А.Х. Бекяшев, Г.Л. Кобяков, А.В. Конев, С.Н. Николаева, Ю.Е. Шаманская