Современные возможности опухоль-ориентированной диагностики и лечения акромегалии

Обоснование. Акромегалия является гетерогенным заболеванием, объединяющим множество гистологических подтипов соматотрофных опухолей, различающихся по клинико-патологическим проявлениям, конечному размеру, сценарию развития, иммунологическому профилю и чувствительности к лечению.
Цель исследования: проведение комплексной клинико-морфологической и радиологической стратификации соматотрофных опухолей с целью уточнения опухолевого морфотипа и прогнозирования успешности предлагаемого лечения.
Методы. Обследованы 82 больных акромегалией, перенесших нерадикальную аденомэктомию и длительно получавших аналоги соматостатина 1-й генерации (АС1). Результаты лечения были сопоставлены с клиническими, иммунофенотипическими и радиологическими особенностями соматотрофных опухолей.
Результаты. Установлено, что плотногранулированные соматотрофные опухоли (ПСО) отличались выраженной экспрессией 2-го подтипа (п/т) соматостатиновых рецепторов (СР) и хорошей чувствительностью к АС1, тогда как редкогранулированные соматотрофные опухоли (РСО) отличались бòльшими размерами, низкой экспрессией 2-го п/т СР и резистентностью к АС1. При радиологическом исследовании ПСО и РСО проявляли сравнительную гипо- или гиперинтенсивность опухолевого сигнала на Т2-взвешенных изображениях (ВИ) МРТ. По итогам лечения АС1 у больных ПСО достигнута биохимическая ремиссия, тогда как у пациентов с РСО сохранялась активность заболевания.
Заключение. Результаты работы подтверждают наличие принципиальных клинико-морфологических и радиологических различий между ПСО и РСО, а также необходимость дифференцированного подхода к фармакотерапии акромегалии. Величина снижения инсулиноподобного фактора роста-1 через 3–6 месяцев лечения более 55% от исходного уровня является дополнительным предиктором долгосрочной эффективности АС1. Внедрение показателя относительной интенсивности опухолевого сигнала на Т2 ВИ в клиническую практику позволит улучшить диагностику акромегалии и оптимизировать лечебную стратегию.

Актуальность

В настоящее время доказано, что акромегалия является не мономорфным, а гетерогенным заболеванием, объединяющим множество более или менее дифференцированных гистологических подтипов соматотрофных опухолей, различающихся клинико-патологическими проявлениями, конечным размером, сценарием развития, иммунологическим профилем и чувствительностью к лечению. Согласно классификации ВОЗ от 2022 г., среди нейроэндокринных гипофизарных соматотрофных опухолей выделяют 7 спорадических или генетически детерминированных гистологических подтипов. Чаще встречаются моноцеллюлярные (плотногранулированные, редкогранулированные, маммосоматотрофные) и бицеллюлярные (сомато-лактотрофные) неоплазии. Реже наблюдаются низкодифференцированные морфотипы (зрелые плюригормональные опухоли PIT1-линии, незрелые опухоли PIT1-линии и опухоли из ацидофильных стволовых клеток), характеризующиеся небольшой секреторной активностью, но ускоренным и инвазивным ростом [1–3].

Наиболее распространенными гистологическими подтипами, в первую очередь нуждающимися в дифференцированной диагностике, являются плотно- и редкогранулированные соматотрофные опухоли (ПСО и РСО), принципиально отличающиеся выраженностью цитоплазматического присутствия гормон роста (ГР)-содержащих гранул, рецепторным фенотипом, клиническим течением и лечебным прогнозом.

ПСО, наблюдаемые в 30–50% случаев, как правило, формируются в возрасте 40–60 лет, отличаются сохранной видовой специализацией, медленным интраселлярным ростом и высокой секреторной активностью. Данный морфотип характеризуется поздней манифестацией, скрытым характером течения и маловыраженными соматическими изменениями, что, как правило, проявляется запоздалой диагностикой и широким спектром инвалидизирующих полиорганных и обменных нарушений, негативно влияющих на качество и продолжительность жизни пациентов. Тем не менее сохранность рецепторного фенотипа с доминирующей экспрессией 2-го подтипа (п/т) соматостатиновых рецепторов (СР) в клетках ПСО проявляется хорошей чувствительностью к аналогам соматостатина 1-й генерации (АС1).

В 15–35% случаев причиной акромегалии являются менее дифференцированные РСО, проявляющиеся ускоренным экстраселлярным и инвазивным ростом, приводящим к развитию интракраниальной компрессии, зрительным и нейро-сосудистым нарушениям.

Для РСО характерна повышенная митогенная активность клеток (Ki-67 > 3%), способствующая ускоренному нарастанию опухолевой массы. Сниженная экспрессия адгезивного белка Е-кадгерина приводит к нарушению межклеточных связей и обеспечивает опухолевым клеткам способность к инфильтративному росту, миграции и развитию отдаленных метастазов.

В клетках РСО отмечается относительно меньшая плотность 2-го п/т СР, что обусловливает резистентность к АС1. Этот наиболее проблемный для курации морфотип манифестирует в молодом возрасте, отличается выраженным масс-эффектом, рецидивирующим течением и резистентностью к лучевому и медикаментозному воздействию. В связи с высоким риском малигнизации РСО внесены в группу агрессивных нейроэндокринных гипофизарных опухолей, требующих активного комбинированного лечения и пожизненного динамического контроля [4–6].

В связи с гетерогенностью соматотрофных опухолей в научной литературе широко обсуждаются отдельные биомаркеры и обобщенные клинико-морфологические предикторные модели, способные прогнозировать возможность послеоперационной ремиссии, риск рецидива (или продолженного роста резидуальной опухоли), а также долгосрочную эффективность медикаментозного лечения с учетом иммунологического фенотипа и клинических характеристик соматотрофной опухоли [7, 8].

Комплекс лечебных мероприятий при акромегалии включает транссфеноидальную хирургию, медикаментозное лечение и лучевую терапию, причем, как правило, доминируют комбинированные схемы лечения. Методом выбора является эндоскопическая аденомэктомия с использованием трансназального транссфеноидального доступа, позволяющая при микроаденомах в 80–90% случаев достигать полной ремиссии заболевания. Однако в связи с запоздалой диагностикой у 70% вновь выявленных пациентов регистрируется макроаденома гипофиза с экстраселлярным и инвазивным ростом, что снижает эффективность радикальной аденомэктомии до 40–60% и требует подключения медикаментозной или лучевой терапии.

К негативным прогностическим факторам нейрохирургического вмешательства относятся молодой возраст при постановке диагноза, высокое исходное содержание ГР и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИРФ-1), большие размеры опухоли и ускоренный ее рост, инвазия в твердую мозговую оболочку и кавернозный синус, эрозия дна турецкого седла, выявление при гистологическом исследовании редкогранулированной опухоли. Около половины прооперированных пациентов с эндо-экстраселлярными опухолями гипофиза нуждаются во вторичной медикаментозной терапии в связи с наличием остаточной опухолевой ткани и сохраняющейся активностью заболевания [9, 10].

Современная фармакотерапия акромегалии включает препараты централь...

Анциферов М.Б., Петряйкин А.В., Алексеева Т.М., Пронин Е.В., Хоружая А.Н., Тамаева С.М.