Современные возможности терапии инсулинорезистентности

23.03.2018
Просмотров: 1111

Кафедра эндокринологии, Самарский государственный медицинский университет Минздрава России, Самара, Россия

В настоящее время ожирение признается одной из ключевых проблем современной медицины, для решения которой требуются значимые финансовые затраты. В результате избыточного накопления жировой ткани возникает инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия. ИР является одним из важных патогенетических факторов развития таких заболеваний, как сахарный диабет 2 типа, атеросклероз, артериальная гипертензия, неалкогольная жировая болезнь печени и многих других. Улучшение чувствительности к инсулину позволит более эффективно лечить эти заболевания и предотвратить возможные осложнения. В представленной обзорной статье рассматриваются современные возможности коррекции ИР.

Инсулинорезистентность (ИР) – это недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови [1]. Однако чаще ИР определяют как состояние, которое сопровождается снижением утилизации глюкозы тканями под влиянием инсулина, резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина [2]. Но поскольку биологическое действие инсулина заключается в регуляции метаболических реакций (обмен углеводов, жиров и белков) и митогенных процессов (процессов роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов), современное понятие ИР не сводится к параметрам, характеризующим только метаболизм углеводов, а включает также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов [3].

На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в т.ч. возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, общее физическое состояние и тренированность организма, курение [4]. Многие физиологические состояния предрасполагают к ИР: пубертат, беременность, пожилой возраст, ночной сон, гиподинамия. Однако чаще ИР вызывают патологические состояния. Кроме сахарного диабета 2 типа (СД2), при котором резистентность тканей к инсулину является одним из ключевых звеньев патогенеза, существует ряд других заболеваний и состояний, связанных с этим феноменом [5]. К эндокринным заболеваниям, протекающим с развитием резистентности к инсулину, относят синдром поликистозных яичников у женщин, тиреотоксикоз, синдром Иценко–Кушинга, акромегалию, феохромоцитому, декомпенсацию СД1. ИР является одним из патогенетических факторов в развитии таких заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, неалкогольная жировая болезнь печени, подагра [6].

В основе патогенетического лечения ИР лежат прежде всего немедикаментозные мероприятия, направленные на снижение массы тела, изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек, таких как курение и злоупотребление алкоголем, повышение физической активности, т.е. формирование т.н. здорового образа жизни [7]. Снижение массы тела и объема висцеральной жировой ткани сопровождается улучшением чувствительности периферических тканей к инсулину и положительной динамикой сердечно-сосудистых факторов риска [8]. По данным А.М. Мкртумяна и соавт. (2008), у больных метаболическим синдромом после снижения массы тела было достигнуто значимое уменьшение содержания эндотелина-1, являющегося мощным вазоконстриктором. Также отмечено снижение концентрации маркеров воспаления – С-реактивного белка и фактора некроза опухоли α. В целом максимальное уменьшение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний было отмечено у пациентов, которые снизили массу тела более чем на 10% [9].

Присоединение медикаментозных методов лечения не исключает немедикаментозных мероприятий, а должно проводиться параллельно. Основными группами препаратов, значимо влияющих на чувствительность тканей к инсулину, являются бигуаниды и тиазолидиндионы [10].

Препарат из группы бигуанидов метформин является наиболее часто назначаемым препаратом для лечения СД2, его принимают около 150 млн человек во всем мире [11]. Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной тканей. В печени метформин напрямую ингибирует ферменты глюконеогенеза, блокирует захват гепатоцитами субстратов глюконеогенеза, повышенное фосфорилирование рецепторов инсулина и субстрата инсулинового рецептора-1 и -2. Важной мишенью для действия метформина является аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (АМПК) – клеточный фермент, активирующийся при метаболическом стрессе. Активация АМПК ингибирует продукцию глюкозы в печени, повышает чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы мышцами, а также вызывает окисление жирных кислот [12].

На культуре миоцитов с ИР доказано, что метформин способен восстановить дефекты сигнального пути, в т.ч. снизить стимулированное инсулином фосфорилирование инсулинового рецептора и его субстрата-1 [13]. В терапевтических концентрациях метформин стимулирует синтез гликогена. Длительное применение метформина предотвращает накопление липидов в скелетной мускулатуре. Также известно о способности бигуанидов ингибировать липолиз, адипогенез и накопление внутриклеточного жира, что опосредует снижение массы тела пациентов на фоне длительного приема метформина.

Как показали результаты исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), у пациентов, получавших метформин, достоверно реже (на 41 и 39% соответственно) развивались инсульты и инфаркты, а смертность снижалась на 42%. Стоит отметить, что и через 10 лет после завершения исследования эти пациенты оставались более благополучными в отношении всех указанных событий, а также других диабетических микрососудистых осложнений независимо от стабильности компенсации СД и уровня гликированного гемоглобина [14]. Применение метформина пациентами с метаболическим синдромом обеспечивает уменьшение массы тела, окружности талии, снижение ИР, концентрации в плазме триглицеридов и исходно высокого уровня артериального давления [15]. Метформин повышает чувствительность к инсулину в тканях и снижает уровень инсулина в сыворотке крови, восстанавливает овуляторную функцию и повышает фертильность у женщин с синдромом поликистозных яичников [16]. Длительный прием метформина пациентками с синдромом поликистозных яичников значительно уменьшает частоту возникновения гестационного диабета в будущем [17].

В конце 1990-х гг. появилась принципиально новая группа препаратов – тиазолидиндионы (глитазоны) [18]. Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами ɣ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARɣ). Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной тканей. Их также можно обнаружить в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. Cоединившись с рецепторами PPARɣ в ядрах клеток, тиазолидиндионы изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов [19, 20]. В результате включается сигнал для формирования белков, участвующих в энзиматических процессах, росте клеток, регуляции активности инсулиновых рецепторов. Благодаря уникальному механизму действия глитазоны снижают резистентность к инсулину преимущественно в мышечной и жировой тканях, превосходя в этом метформин [21]. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, к накоплению триглицеридов, результатом чего является снижение уровня свободных жирных кислот (СЖК) в крови. В свою очередь снижение уровня СЖК в плазме способствует усилению процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Поскольку СЖК оказывают липотоксическое действие на β-клетки, снижение их концентрации улучшает функцию последних. Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера GLUT4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что усиливает утилизацию глюкозы жировой тканью [22].

По данным клинических исследований, пиоглитазон демонстрирует способность отдалять развитие СД и замедлять его прогрессирование благодаря уменьшению ИР, снижению секреции инсулина, протекции β-клеток поджелудочной железы, благотворному влиянию на липидный обмен (в отличие от росиглитазона), при этом наблюдается повышение уровня липопротеидов высокой плотности, снижение концентрации триглицеридов, индекса атерогенности [10].

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) также оказывают влияние на ИР, улучшая функцию β-клеток, снижая уровень провоспалительных цитокинов и окислительного стресса, что обеспечивает дополнительные преимущества при добавлении к метформину [23]. Так, рeзультаты исследований демонстрируют достоверно большее снижение ИР (индекс HOMA-IR – Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), а также улучшение функции β-клеток на фоне терапии вилдаглиптином в комбинации с метформином по сравнению с монотерапией метформином [24].

Ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров 2-го типа (SGLT2) – относительно новый класс пероральных сахароснижающих препаратов. Угнетение SGLT2 в проксимальном канальце почек снижает реабсорбцию глюкозы и стимулирует глюкозурию. Суммарная потеря глюкозы составляет около 75 г/сут, что обеспечивает потерю в среднем 300 ккал в энергетическом эквиваленте и около 400 дополнительных миллилитров жидкости в сутки, что позитивным образом сказывается на снижении таких негликемических параметров, как масса тела и систолическое артериальное давление [25]. Результаты клинических исследований продемонстрировали, что глюкозурия, вызываемая ингибиторами SGLT2, опосредованно способствует улучшению секреции инсулина β-клетками и чувствительности периферических тканей к инсулину вследствие устранения фактора глюкозотоксичности и снижения массы жировой ткани [26].

Недавно был зарегистрирован новый комбинированный препарат Субетта, содержащий сверхмалые дозы антител С-концевому фрагменту β-субъединицы рецептора инсулина – 0,006 г, аффинно очищенные антитела к эндотелиальной NO-синтазе – 0,006 г. Согласно данным клинических исследований, препарат воздействует на рецептор инсулина, повышая его чувствительность как к эндогенному, так и к вводимому инсулину, что сопровождается активацией метаболизма инсулинзависимой глюкозы в печени. Также за счет увеличения чувствительности тканей к действию инсулина стимулирует инсулин-индуцированный захват глюкозы мышечными клетками человека [27]. При применении препарата наблюдается синергическое влияние на чувствительность соматических клеток к инсулину – за счет неспецифической NO-зависимой активации внутриклеточной трансдукции сигнала от инсулинового рецептора, что позволяет повысить эффективность инсулинотерапии, стабилизировать применяемые дозы и снизить риск развития побочных эффектов. Экспериментально показано наличие у антител к β-субъединице инсулинового рецептора умеренно выраженного гипогликемического эффекта (снижение уровня гликемии натощак на 0,7–1,4 ммоль/л). При этом длительное применение не сопровождается развитием таких побочных эффектов, как гипогликемия, кетоацидоз, повышение массы тела, нарушения гемостаза и кроветворения [28].

Результаты недавних исследований указывают на связь между дефицитом витамина D и резистентностью к инсулину, нарушением толерантности к углеводам, развитием метаболического синдрома и СД2 [29]. Активная форма витамина регулирует уровень глюкозы путем связывания с рецепторами витамина D β-клеток и модулируя секрецию инсулина, обеспечивает высокую чувствительность к инсулину путем стимуляции экспрессии рецепторов инсулина, повышает инсулиновый ответ [30]. Кальцитриол (активный метаболит витамина D) может улучшать нарушенный метаболизм липидов и глюкозы в печени посредством активации Ca2+/CaMKKβ/AMПK сигнального пути в условиях ИР, что свидетельствует в поддержку идеи применения витамина D в качестве дополнительной терапии при лечении ИР, неалкогольной жировой болезни печени и СД2 [31]. Мета-анализ Y. Song с участием более 76 тыс. пациентов (21 проспективное исследование) показал значимую обратную связь между уровнем витамина D и риском развития СД2. Риск развития СД2 снижался на 4% при повышении уровня витамина D в плазме на каждые 10 нмоль/л [32].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), механизм действия которых основан на их способности благодаря блокаде АПФ тормозить превращение ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II, являются препаратом выбора в лечении больных метаболическим синдромом [33]. Патогенетическое действие ИАПФ, снижающее активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), приводит к снижению ИР. Более того, ИАПФ обладают не только высокой антигипертензивной активностью, но и рядом других достоинств: отсутствием отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены, кардио-, нефропротективными и антиатеросклеротическими свойствами [34].

Блокаторы рецепторов ангиотензина II, блокируя РААС на тканевом уровне, имеют аналогичные ИАПФ гемодинамические и метаболические свойства. К их дополнительным преимуществам относится способность к блокированию симпатической активности. Доказана эффективность блокаторов рецепторов ангиотензина в уменьшении ИР, а также в улучшении показателей углеводного, липидного и пуринового обменов [35].

В экспериментальных исследованиях на животных ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина достоверно снижали ИР и уровень гликемии, активировали захват глюкозы периферическими тканями и увеличивали экспрессию транспортера глюкозы GLUT-4 в жировой ткани, сердечной мышце и скелетной мускулатуре [36]. У пациентов с метаболическим синдромом блокаторы РААС значимо повышали уровень адипонектина плазмы, улучшали показатели липидного обмена и способствовали дифференцировке преадипоцитов в небольшие инсулинчувствительные адипоциты [37].

В настоящее время имеется множество исследований, доказывающих эффективность влияния на ИР моксонидина – препарата группы агонистов имидазолиновых рецепторов [38]. Эти рецепторы участвуют в центральной регуляции тонуса симпатической нервной системы. Имидазолиновые рецепторы 1-го типа (I1) локализуются в центральной нервной системе в ядрах ретикулярной формации и участвуют в механизме отрицательной обратной связи. На периферии (в почках, поджелудочной железе, жировой ткани, сердце) обнаружены рецепторы имидазолина 2-го типа. Активация I1-рецепторов приводит к снижению артериального давления и уменьшению частоты сердечных сокращений. Для моксонидина характерно выраженное антигипертензивное действие, сопровождающееся незначительным седативным эффектом [39]. Умеренный натрийуретический эффект, вероятно, связан со стимуляцией I1-рецепторов почек и может вносить свой вклад в системный гипотензивный эффект. Центральные I1-рецепторы гипоталамической области вовлечены и в регуляцию уровня гликемии [40].

Моксонидин устраняет гиперактивность симпатической нервной системы посредством воздействия на имидазолиновые рецепторы и снижает активность РААС. Это в свою очередь приводит к снижению гидролиза жиров и содержания СЖК, сокращению доли инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах, усилению переноса и метаболизма глюкозы. Все это в конечном итоге приводит к повышению чувствительности к инсулину, снижению уровня триглицеридов, повышению уровня липопротеидов высокой плотности [41, 42]. Сопоставление влияния моксонидина и метформина на ИР (в исследовании ALMAZ) показало, что они обладают приблизительно одинаковым влиянием на этот показатель [43].

Сформировавшаяся в процессе эволюции ИР является физиологическим механизмом, защищающим организм от воздействия различных стрессовых факторов. В пубертатном периоде, при беременности ИР необходима для адекватного обеспечения растущего и формирующегося организма необходимыми питательными веществами. Однако при наличии генетической предрасположенности и факторов риска ИР приобретает патологическую направленность, принимая участие в развитии таких заболеваний, как СД2, артериальная гипертензия, дислипидемия, синдром поликистозных яичников, заболевания печени и многие другие. Тесные корреляционные связи индекса ИР с рядом патогенетических факторов ишемической болезни сердца позволяют использовать его в качестве интегрального показателя сердечно-сосудистого риска. Данные о распространенности ИР при различной соматической патологии указывают на патогенетическое значение ИР не только для патологии углеводного обмена, но и для обмена веществ в организме в целом.

Коррекция ИР является важным компонентом лечения и должна быть включена в терапию вышеперечисленных состояний, что позволит добиться лучшего эффекта от лечения и профилактики осложнений.

Список литературы

1. Кононенко И.В., Cмирнова О.М. Инсулинорезистентность и пути ее коррекции при сахарном диабете 2 типа. Лечащий врач. 2006;2:18–22.

2. Балаболкин М.И. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета типа 2. Сахарный диабет. 2002;1:12–20.

3. Майоров А.Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2011;1:35.

4. Суплотова Л.А., Сметанина С.А., Мурычева К.А., Плотников Н.В., Медведева И.В. Нарушения углеводного обмена и секреции гормонов жировой ткани у женщин репродуктивного возраста с ожирением при наличии инсулинорезистентности. Терапевт. 2015;1:2–8.

5. Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф., Шаронова Л.А. Инсулинорезистентность в терапевтической клинике. Ожирение и метаболизм. 2017;14(2):9–17.

6. Шишко Е.И., Мохорт Т.В., Мохорт Е.Г. Нарушения эндокринной регуляции при заболеваниях, связанных с инсулинорезистентностью. Лечебное дело. 2016;5:76–81.

7. Heymsfield S.B., Wadden T.A. Mechanisms, Pathophysiology, and Management of Obesity. N. Engl. J. Med. 2017;376(3):254–66.

8. Галстян Г.Р., Шестакова М.В. Современные возможности управления сахарным диабетом типа 2. Consilium Medicum. 2012;12:15–21.

9. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В., Маркина Н.В., Гарбузова М.А. Параметры эндотелиальной функции и инсулинорезистентности больных метаболическим синдромом до и после снижения массы тела. Ожирение и метаболизм. 2008;1:18–22.

10. Шишкова В.Н. Современный подход к терапии сахарного диабета 2 типа – влияние на инсулинорезистентность. Фарматека. 2011;3:42–9.

11. Полубояринова И.В., Фадеев В.В. Новый взгляд на эффекты метформина. Терапия. 2016;1:97–104.

12. Демидова Т.Ю., Дроздова И.Н. Метформин: обзор современных доказательных данных и международных рекомендаций. Терапия. 2017;2(12):95–100.

13. Kumar N., Dey C.S. Metformin enhances insulin signalling in insulin-dependent and independent pathways in insulin resistant muscle cells. Br. J. Pharmacol. 2002;137:329–36.

14. Мкртумян А.М. Профилактика сахарного диабета типа 2. Справочник поликлинического врача. 2006;3:17–22.

15. Демидова Т.Ю. Этиопатогенетическая роль инсулинорезистентности в развитии метаболических и сосудистых нарушений при сахарном диабете типа 2. Фарматека. 2010;16:18–24.

16. Петунина Н.А., Кузина И.А. Роль гормонов жировой ткани в развитии осложнений беременности у женщин с ожирением. Ожирение и метаболизм. 2013;1(34):3–8.

17. Валикова О.В., Мухотина А.Г. Изменение метаболических параметров на фоне приема сенситайзеров инсулина у женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников. Евразийское научное объединение. 2017;2(24):60–3.

18. Александров, А.А., Чукаева И.И., Ядрихинская М.Н. Тиазолидиндионы: всерьез и надолго. Мед. совет. 2011;11–12:92–7.

19. Маркова Т.Н., Кичигин В.А., Подачина С.В., Мкртумян А.М. Возможности медикаментозной профилактики метаболического синдрома при абдоминальном ожирении. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015;14:35.

20. Мкртумян А.М. Глитазоны: что назначать пациентам с инсулинорезистентностью? Эффективная фармакотерапия. 2011;47:32–7.

21. Шестакова М.В., Брескина О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению. Consilium Medicum. 2002;10:523–27.

22. Кошкарбаева А.К., Афанасьева С.Н. Инсулинорезистентность как ведущий фактор риска ишемической болезни сердца при сахарном диабете 2 типа. Архивъ внутренней медицины. 2013;5:35–9.

23. Аметов А.С. Патофизиологический подход как основа выбора стратегии успешного лечения сахарного диабета 2 типа. Фарматека. 2017;5(338):28–35.

24. Derosa G. Vildagliptin action on some adipocytokine levels in type 2 diabetic patients: a 12-month, placebo controlled study. Expert. Opin. Pharmacother. 2012;13(18):2581–91.

25. Байрашева В.К., Пчелин И.Ю., Арефьева А.Н., Андоскин П.А., Василькова О.Н., Лебедев Д.А., Чефу С.Г. Новые перспективы применения ингибиторов натрий-глюкозного котранспортёра 2 при сахарном диабете. Juvenis scientia. 2017;5:13–9.

26. Волкова А.Р., Остроухова Е.Н., Дыгун О.Д., Белякова Л.А., Краснюк К.В., Сидельникова В.С. Глюкозотоксичность и инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа: пути преодоления. Терапия. 2017;5(15):16–21.

27. Горбунов Е.А., Nicoll J., Мысливец А.А., Качаева Е.В., Тарасов С.А. Субетта повышает чувствительность мышечных клеток человека к инсулину. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015;159(4):454–56.

28. Горбунов Е.А. Изучение антидиабетической активности и механизмов действия комбинированного препарата, содержащего антитела к β-субъединице рецептора инсулина и антитела к эндотелиальной синтазе оксида азота в релиз-активной форме. Дисс. канд. биол. наук. Томск. 2016.

29. Anderson J.L., May H.Т., Horne B.D. Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general healthcare population. Am. J. Cardiol. 2010;106(70):963–68.

30. Древаль А.В., Крюкова И.В., Барсуков И.А., Тевосян Л.Х. Внекостные эффекты витамина D (обзор литературы). РМЖ. 2017;1:53–6.

31. Leung P.S. The potential protective action of vitamin D in hepatic insulin resistance and pancreatic islet cell dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Nutrients. 2016;8:147.

32. Song Y., Wang L., Pittas A.G., et al. Blood 25-hydroxy vitamin D levels and incident type 2 diabetes: a meta-analysis of prospective studies. Diabet. Care. 2013;36(5):1422–28.

33. Мамырбаева К.М., Мычка В.Б., Чазова И.Е. Артериальная гипертензия и метаболический синдром. Consilium Medicum. 2004;5:28–31.

34. Драпкина О.М., Корнеева О.Н. Фиксированная комбинация амлодипина и лизиноприла: преимущества применения при метаболическом синдроме. Врач. 2012;12:42–5.

35. Vitale С., Mercuro G., Castiglioni C., et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovascular. Diabetol. 2005;4:6–11.

36. Шестакова М.В. Блокада ренин-ангиотензиновой системы в профилактике сахарного диабета типа 2. Consilium Medicum. 2005;9:743–46.

37. Tian F., Luo R., Zhao Z., et al. Blockade of the RAS increases plasma adiponectin in subjects with metabolic syndrome and enhances differentiation and adiponectin expression of human preadipocytes. Exp. Clin. Endocrinol. Diabet. 2010;118(4):258–65.

38. Стрелкова С.Н., Кириченко Л.Л., Овсянников К.В., Точилкина С.А., Королёв А.П., Кадышев В.В. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на суточный профиль артериального давления и инсулинорезистентность у пациентов с метаболическим синдромом. РМЖ. 2016;24(19):1321–24.

39. Минушкина О.Л., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике. Фарматека. 2002;7–8:42–7.

40. Минушкина Л.О. Моксонидин в лечении артеральной гипертензии: эффективность в комбинированной терапии и дополнительные показания. Фарматека. 2014;9:65–9.

41. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Смагина Л.В. Перспективы влияния гипотензивной терапии на патогенетические механизмы синдрома инсулинорезистентности. Проблемы эндокринологии. 2005;1:34–40.

42. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом (результаты исследования ALMAZ). Системные гипертензии. 2006;2:14–7.

43. Дедов И.И. Результаты исследования ALMAZ: впервые показано, что моксонидин повышает чувствительность к инсулину у больных артериальной гипертензией с ожирением. Ожирение и метаболизм. 2006;1:50–1.

Об авторах / Для корреспонденции

Автор для связи: А.В. Пашенцева – к.м.н, ассистент кафедры эндокринологии СамГМУ Минздрава России, Самара, Россия; e-mail: a-pashentseva@yandex.ru

Нет комментариев

Комментариев: 1

галина ефимовна
Спасибо,очень нужный материал.
Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь