Фарматека №4 (119) / 2006
Современные возможности терапии тяжелых инфекций: сульперазон (цефоперазон/сульбактам) и его роль в преодолении резистентности возбудителей нозокомиальных инфекций
Цефоперазон/сульбактам является единственной в своем роде комбинацией цефалоспорина III поколения цефоперазона с ингибитором бета-лактамаз сульбактамом и, по данным современных российских исследований, сохраняет свою активность в отношении большинства нозокомиальных грамотрицательных возбудителей, характеризующихся высоким уровнем резистентности. Широкий спектр действия, охватывающий многие аэробные и анаэробные микроорганизмы, накопленный опыт клинического применения у взрослых и в педиатрии при инфекциях нижних отделов дыхательных путей, хирургических инфекциях, а также у пациентов с нейтропенической лихорадкой и сепсисом позволяют использовать цефоперазон/сульбактам в качестве препарата эмпирической монотерапии при тяжелых инфекциях в стационаре.
Введение
Распространение резистентных к большинству применяющихся антибактериальных препаратов (АБП) нозокомиальных штаммов грамотрицательных и грамположительных возбудителей, приводящее к высокой летальности и значительному увеличению затрат на терапию инфекций, представляет серьезную проблему для современного здравоохранения. Цефалоспорины (ЦС) завоевали широкую популярность в клинической практике вследствие хорошей эффективности и низкой токсичности. Однако их применение является одним из независимых факторов риска селекции грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета–лактамазы расширенного спектра (БЛРС), в отношении которых не активны все ЦС, а также пенициллины и монобактамы. Цефоперазон/сульбактам – уникальная комбинация ЦС III поколения цефоперазона с ингибитором бета–лактамаз сульбактамом остается единственным ингибиторозащищенным бета–лактамным антибиотиком, сохраняющим активность в отношении БЛРС–продуцирующих штаммов [1, 6, 23]. Первоначально считалось, что применение комбинаций бета–лактамов с ингибиторами бета–лактамаз позволит расширить спектр активности первых только в отношении штаммов, вырабатывающих бета–лактамазы, однако в дальнейшем была выявлена их способность подавлять рост Bacteroides spp., Acinetobacter spp. и Neisseria spp. [2]. Связывание сульбактама с пенициллинсвязывающими белками 2 типа (ПСБ2) грамотрицательных бактерий приводит к увеличению антибактериальной активности комбинации [3, 4].
Роль бета–лактамаз в формировании резистентности нозокомиальных возбудителей
Известны пять основных механизмов формирования резистентности к бета–лактамам: ферментативная инактивация, снижение проницаемости клеточной стенки, активное выведение из микробной клетки (эффлюкс), модификация мишени и механизм “обходного пути”; при этом ведущим у грамотрицательных бактерий является первый [5, 7].
С момента открытия бета–лактамаз в 1940 г. до настоящего времени выявлено не менее 300 ферментов, отличающихся структурно и функционально по субстратному профилю, локализации кодирующих генов (плазмидная или хромосомная) и характеру их экспрессии (конститутивный или индуцибельный), а также по чувствительности к применяющимся в клинической практике ингибиторам: клавулановой кислоте, сульбактаму и тазобактаму [5, 6, 23]. Несмотря на большое количество различных бета–лактамаз, механизм действия у них сходный: инактивация антибиотика в результате гидролиза одной из связей бета–лактамного кольца.
В современной классификации бета–лактамазы разделены на три основные группы с учетом функциональных свойств и молекулярной структуры [8, 9]. Типы и распространенность бета–лактамаз значительно варьируют у разных микроорганизмов (табл. 1).
Особую клиническую проблему в России и за ее пределами представляет увеличение резистентности грамотрицательных нозокомиальных возбудителей, преимущественно энтеробактерий, к бета–лактамам, обусловленной продукцией БЛРС. Частота инфекций, вызваемых БЛРС–продуцирующими бактериями, за последние 20 лет значительно возросла [23]. Важно то, что продукция БЛРС отмечается не только у многих видов семейства Enterobacteriaceae, но и у представителей других групп, например у Haemophilus spp., Neisseria spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. и Vibrio spp. [10–12]. Эти ферменты способны расщеплять практически все современные ЦС, а также другие бета–лактамы (кроме карбапенемов и цефамицинов).
В настоящее время БЛРС широко распространены практически во всех странах мира, их встречаемость составляет от 7 % в США до 45 % в странах Южной Америки, достигая 75 % для нозокомиальных штаммов клебсиелл [13–18]. Клиническое значение также имеет эпидемический характер распространения БЛРС, причем определенные штаммы или ферменты доминируют в масштабах как отдельных стационаров, так и обширных географических регионов [19–21].
За последние годы в России отмечено значительное увеличение частоты встречаемости БЛРС. Так, доля продуцентов БЛРС среди нозокомиальных штаммов Klebsiella pneumoniae достигла 84,3 %, среди штаммов Escherichia coli – 54,7 и 60,9 % – у Proteus mirabilis. В отдельных стационарах Москвы частота выделения БЛРС достигала 90 %. При этом среди БЛРС наблюдается увеличение частоты встречаемости СТХ–М–ферментов, которые по сравнению с “классическими” БЛРС ТЕМ и SHV типов обладают большей гидролитической активностью в отношении многих бета–лактамов, включая ЦС III и IV поколений [22].
Возможности выбора АБП значительно сокращаются также из–за того, что плазмиды c генами, кодирующими БЛРС, часто резистентны к аминогликозидам, ко–тримоксазолу и хинолонам [23–27]. Предрасполагающим фактором к развитию инфекций, вызванных БЛРС–продуцентами и хинолоноустойчивыми штаммами, является также ко–селекция резистентности, связанная с селективным давлением АБП на нозокомиальные штаммы и длительное пребывание в стационарах [28, 29].
Принимая ...
!-->
