Фарматека №9 (104) / 2005
Современные возможности терапии тяжелых микозов у детей раннего возраста
Тяжелые грибковые поражения довольно часто встречаются у детей раннего возраста, особенно у недоношенных новорожденных. Их основным патогеном является Candida albicans. В настоящее время в арсенале врачей имеется несколько групп противогрибковых препаратов, но не все они могут использоваться при тяжелых микозах у детей. По этим показаниям в настоящее время используются амфотерицин В, включая его липидные формы, флуцитозин (в России практически не применяется), флуконазол и эхиноканоиды (каспофунгин). Рассматриваются фармакологические свойства этих противогрибковых препаратов, обсуждается их клиническая эффективность у детей раннего возраста. Приводятся собственные результаты автора в отношении лечения грибковых менингитов у детей первого года жизни и переноси
Тяжелые грибковые поражения довольно часто встречаются у детей раннего возраста, особенно у недоношенных новорожденных. Так, среди недоношенных с массой тела при рождении менее 1500 г их частота составляет 2–4,5 %, а летальность – от 25 до 50 % [1–12]. Факторы риска развития инвазивных микозов включают незрелость иммунной системы (особенности фагоцитоза и недостаточность Т-клеточного звена), интенсивные и порой агрессивные методы выхаживания, использование антибиотиков широкого спектра действия [3, 5, 7, 13–17]. Основным патогеном при развитии болезни до последнего времени остается Candida albicans, хотя все чаще отмечают и другие виды Candida – C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. lusitaniae [4, 13, 18]. Инфицирование ребенка происходит преимущественно в родах, когда контаминируется кожа, но возможно развитие нозокомиального варианта болезни при инфицировании в стационаре через предметы окружающей среды, медицинский инструментарий и при транслокации грибов в кровь из кишечника при кандидоносительстве [3, 18, 19].
В настоящее время в арсенале врачей имеется несколько групп противогрибковых препаратов, но не все из них с одинаковой степенью можно использовать у детей (табл. 1).
Не все из перечисленных препаратов обладают системным действием и применяются для лечения системных микозов. Так, нистатин и натамицин не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому оказывают лишь местное действие и используются при кандидозе кишечника. Кроме того, натамицин выпускается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, что требует их проглатывания целиком. Кетоконазол в силу многочисленных побочных эффектов у детей раннего возраста используется только по жизненным показаниям. Данных об использовании итраконазола и тербинафина у детей до 2 лет недостаточно, чтобы рекомендовать эти лекарственные средства для широкого применения.
Механизм действия препаратов различен. Полиеновые антибиотики, азолы и аллиламины нарушают синтез эргостерола, составляющего основу мембраны клетки гриба. В результате этого нарушается проницаемость клеточной стенки, и клетка гриба гибнет. Поскольку амфотерицин В тропен не только к грибковому эргостеролу, но и к холестерину животных клеток, при его применении возможно возникновение многочисленных побочных реакций. Пиримидиновые производные нарушают синтез РНК в клетке гриба. Эхинокандины обладают уникальным действием, поскольку они блокируют синтез 1,3-бета-глюкана клеточной стенки грибов, отсутствующего у млекопитающих.
Фармакологические свойства антимикотиков
Амфотерицин В
Препарат используется с 1956 г. Является продуктом жизнедеятельности Streptomyces nodosus. Обладает широким спектром действия и активен в отношении практически всех возбудителей системных микозов. В сравнительно небольших концентрациях действует на многие условно-патогенные и патогенные грибы и эффективен при таких заболеваниях, как аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, криптококкоз, кокцидиоидоз, гистоплазмоз, плесневые микозы и др. Амфотерицин В минимально абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поэтому используется только внутривенно. Попав в кровоток, он освобождается от диоксихолата и более чем на 90 % связывается с сывороточными белками, в первую очередь с бета-липопротеидами. Распределение лекарственного вещества в тканях представлено в табл. 2.
Обращает на себя внимание плохое проникновение препарата в ликвор и ЦНС, даже при наличии воспалительного процесса (менингита). Средний период полувыведения составляет около 15 дней, но эти данные получены на взрослых пациентах, исследования у новорожденных недостаточны.
Данные о фармакокинетике амфотерицина В у новорожденных скудны. В литературе есть описание лишь двух исследований [20, 21], результаты которых не во всем совпадают (табл. 3)
Обращала на себя внимание большая вариабельность показателя клиренса после 5 дней применения препарата.
Широкий спектр действия амфотерицина В и большое число побочных реакций, возникающих при его применении, привели к поиску новых путей введения препарата. В настоящее время существуют 3 лекарственные формы, в которых антимикотик ассоциирован с липидами:
- липосомальный амфотерицин В, в котором лекарственное вещество “встроено” в липидный бислой липосом;
- коллоидная взвесь – липидные пузырьки-амфотерицин В (ABCD) – комплекс холестерила сульфата с амфотерицином В в отношении 1:1;
- липидный комплекс амфотерицина В (ABLC) – где лекарственное средство связано с двумя липидами в отношении 1:1.
Относительно большие липосомные формы ABCD и ABLC в большей степени захватываются ретикулоэндотелиальной системой, и их клиренс из системного кровотока больше по сравнению с липосомальным амфотерицином В [22]. Высвобождение лекарственного средства ...
!-->
