Современные вспомогательные репродуктивные технологии и программирование здоровья ребенка и взрослого человека

Периконцепционный период в развитии человека определен как весьма узкое по времени окно, охватывающее преконцепционный период и период от зачатия до имплантации эмбриона, в течение которого воздействия на мать и оплодотворенную яйцеклетку способны влиять на последующий рост и физиологические характеристики потомства. Исследования на человеке и животных моделях показали, что условия культивирования эмбриона in vitro, воздействие на гаметы и эмбрион могут существенно влиять на состояние здоровья индивидуума в последующей жизни. Эпигенетические воздействия на ДНК и процессы организации хроматина являются наиболее вероятными механизмами реализации влияния факторов внешней среды и вспомогательных репродуктивных технологий на последующее развитие и фенотип. Обсуждаются долгосрочные эффекты модификации периимплантационных условий развития на последующее здоровье потомства.

Ежегодно примерно у 70 миллионов супружеских пар в мире диагностируется бесплодие [1]. С момента первого успешного опыта рождения ребенка, зачатого в пробирке, в 1978 г. вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) получили широкое распространение как в развитых, так и в развивающихся странах. Одновременно с этим накапливается значительная информация, свидетельствующая о более негативных исходах беременностей, индуцированных при помощи ВРТ, по сравнению с таковыми при естественном оплодотворении. Результаты, полученные в ходе систематических исследований и мета-анализа данных, свидетельствуют об увеличении риска преждевременных родов, рождении детей с низким весом и синдромом задержки развития в группах беременных после ВРТ [1]. Несмотря на совершенствование методов экстракорпорального оплодотворения, до сих пор не ясно, на каком этапе беременности возникает этот риск, каков вклад периимплантационных факторов и насколько эти факторы влияют на здоровье ребенка и взрослого человека после рождения.

В настоящее время доказано, что риск возникновения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний определяется не только укладом жизни и генетической предрасположенностью, но может быть запрограммирован особенностями внутриутробного развития. Ретроспективные исследования, проведенные проф. Дэвидом Баркером и его коллегами (Англия) в 80-х годах прошлого века, показали каузальную связь между нарушением внутриутробного питания плода (суррогатным показателем которого является вес при рождении) и увеличением вероятности развития артериальной гипертензии, диабета 2-го типа в последующей жизни [2, 3]. Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные затем во многих странах мира, подтвердили зависимость между субоптимальным ростом плода и увеличенным риском развития диабета 2-го типа, гипертензии, дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний в последующей жизни [4]. Важно подчеркнуть, что развитие кратковременных и долгосрочных эффектов (или, как впоследствии назван был этот процесс, программирование заболеваний) зависели от того, в какой момент развития беременности наступило нарушение питания плода и какова его природа.

В контексте изложенного большой материал для размышлений дало изучение последствий так называемой «голландской голодной зимы». Оказалось, что у женщин, голодавших в первую половину беременности, родились дети с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний во взрослом возрасте [5, 6]. В то же время у матерей, которые застали начало голода во второй половине беременности, родились дети с низкой массой тела, склонные впоследствии к ожирению [6, 7].

В экспериментальных работах на животных было показано, что ограничение питания по содержанию белка в начале беременности коррелировало с меньшим весом плаценты и массой новорожденного, а подобное воздействие во второй половине беременности приводило к рождению потомства с уменьшенным количеством подкожно-жирового слоя [8]. На животных моделях было установлено, что ранние стадии развития беременности были особенно чувствительны к ограничению поступления белка с пищей [8]. Раннее ограничение питания овец приводило к изменениям функции сердечно-сосудистой системы, уровня циркулирующего кортизола у плодов и развитию гипертрофии сердечной мышцы у ягнят в последующей жизни [9, 10]. Более того, результаты экспериментов на мышах показали, что ограничение поступления белка к матери имеет значение не только во время беременности. Если это ограничение начиналось в преконцепционный период и продолжалось в течение беременности, то изменения сердечно-сосудистой системы (гипертензия) были еще более выражены [11]. В исследованиях на крысах было показано, что ограничение белка в диете, даже если оно имело место только в преконцепционный период, уже было способно «программировать» гипертензию у взрослого потомства [12].

Генетика и эпигенетика внутриутробного развития

В ходе международного проекта «Геном» было идентифицировано около 30 тысяч генов человека. Однако в ходе внутриутробного и постнатального развития экспрессируется только 6 тысяч генов. Остальные 24 тысячи представляют собой своеобразный генетический резерв, который может быть реализован при изменении условий существования организма во внутриутробный период и после рождения. То, какие гены и в какой последовательности могут быть экспрессированы, находится в значительной мере под контролем так называемых эпигенетических (дословно надгенетических) факторов. К числу этих факторов относятся уровень снабжения плода кислородом, потоки питательных веществ, физические и химические составляющие внутренней среды и окружения плода.

Эпигенетическое влияние на геном заключается в изменении специфической «упаковки» хроматина, что приводит к экспрессии, либо депрессии данного гена. Это означает, что эпигенетические факторы способны влиять на состояние специфических фрагментов ДНК без и...

Башмакова Н.В., Цывьян П.Б.