Современные взгляды на применение дорипенема в клинической практике

Повсеместное появление и стремительное распространение нозокомиальных грамотрицательных возбудителей с множественной резистентностью к антимикробным препаратам – крайне тревожная тенденция во всем мире. В связи с этим перед здравоохранением всех стран остро встает вопрос о максимально эффективном использовании в стационарах имеющихся антибактериальных препаратов, причем в первую очередь это касается карбапенемов. В статье представлены сведения о сравнительной антимикробной активности имипенема, меропенема и дорипенема в отношении проблемных грамотрицательных возбудителей и рассмотрены наиболее целесообразные варианты повышения эффективности применения дорипенема в клинической практике, а именно использование более высоких доз антибиотика, широкое внедрение режима продленной инфузии и использование комбинированной терапии с одновременным назначением нескольких антимикробных препаратов (в т.ч. двух карбапенемов).

Введение

Одной из наиболее тревожных тенденций антибиотикорезистентности в последние годы является появление и стремительное распространение в стационарах грамотрицательных возбудителей с множественной резистентностью к антибактериальным препаратам (АБП). Устойчивость к цефалоспоринам за счет продукции β-лактамаз расширенного спектра действия, резистентность к аминогликозидам и фторхинолонам у микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae и неферментирующих бактерий, таких как Acinetobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa, уже стали привычным явлением в отделениях с интенсивным использованием АБП (ОРИТ, хирургической инфекции, урологии, лечения пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения и др.). Карбапенемные антибиотики (имипенем, меропенем и дорипенем) широко использовались для терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, и считались наиболее эффективными препаратами для лечения нозокомиальных инфекций. Однако появление и распространение в российских стационарах карбапенеморезистентных штаммов энтеробактерий (прежде всего Klebsiella pneumoniae) и неферментирующих бактерий требуют пересмотра подходов к применению различных карбапенемов в современной клинической практике. В данном обзоре мы постараемся рассмотреть возможности применения дорипенема в лечении нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными возбудителями.

Общая информация

Дорипенем – препарат группы карбапенемов с антисинегнойной активностью, который был зарегистрирован в РФ в 2008 г., и на данный момент – единственный карбапенем, не имеющий генериков.

Сведения о клинической фармакологии дорипенема, его исходной антибактериальной активности in vitro и данные клинических исследований, послужившие основанием для регистрации препарата, детально изложены в обзорах литературы, опубликованных в 2008 г. и находящихся в свободном доступе [1, 2]. Поэтому далее будет представлена информация об активности и эффективности дорипенема, полученная за последнее десятилетие, а также рассмотрены пути оптимизации применения дорипенема в современной клинической практике.

Активность дорипенема в отношении грамотрицательных нозокомиальных патогенов

Дорипенем обладает высокой активностью, сравнимой с таковой имипенема, в отношении грамположительных бактерий и анаэробов, а в отношении «диких» штаммов грамотрицательных микроорганизмов минимальная подавляющая концентрация (МПК) дорипенема в 2–4 раза ниже, чем меропенема и имипенема [3].

Значения МПК дорипенема в отношении энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра действия или AmpC β-лактамазы, обычно <1 мг>

По данным многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН», включавшего штаммы микроорганизмов, выделенных в стационарах России в 2013-14 гг., по активности в отношении нозокомиальных грамотрицательных возбудителей, в частности P. aeruginosa и Acinetobacter spp., дорипенем превосходит имипенем и меропенем (табл. 1) [5–7].

A.C. Gales и соавт. [9] продемонстрировали, что дорипенем способен сохранять активность в отношении ряда штаммов P. aeruginosa, резистентных к имипенему. В исследовании R.N. Jones и соавт. [10] доля чувствительных к дорипенему штаммов синегнойной палочки, устойчивых к другим карбапенемам (имипенему и меропенему с МПК ≥16 мг/л), составила 29,4%. Кроме того, исследование in vitro показало, что дорипенем обладает меньшим потенциалом селекции резистентных мутантов P. aeruginosa по сравнению с другими карбапенемами [4].

В отношении штаммов Acinetobacter spp. активность дорипенема по меньшей мере не уступает таковой имипенема и меропенема [11]. В упомянутом выше исследовании R.N. Jones и соавт. [10] у 12 из 24 карбапенеморезистентных изолятов Acinetobacter baumannii значения МПК дорипенема составляли ≤8 мг/л и были ниже, чем у других карбапенемов. Активность дорипенема in vitro оказалась выше, чем имипенема и меропенема, в отношении штаммов A. baumannii, имеющих карбапенемазы OXA58 (МПК50 и МПК90 дорипенема составили 4 и 8 мг/л против 16 и 64 мг/л для имипенема и

О.У. Стецюк, И.В. Андреева, Р.С. Козлов