Сравнение эмпирического и фармакогенетического подхода в оценке эффективности антикоагулянтной терапии

Фармакогенетический (ФГ) и стандартный подходы к подбору индивидуальной дозы варфарина сравнивались на двух группах пациентов по 17 человек в каждой. В группе с ФГ подбором учитывался результат предварительного генотипирования полиморфизма генов VKORC1 и CYP2C9, для которых ранее были показаны ассоциации с индивидуальной дозой варфарина. Был осуществлен контроль терапии варфарином у всех пациентов в течение 6 мес. За время наблюдений было выполнено более 500 измерений МНО — показателя гемостаза, на основании которого оценивается эффект терапии варфарином. Учет генотипа пациента при выборе дозы, позволяет достичь терапевтического эффекта в среднем на 5 дней раньше, чем при традиционном подборе индивидуальной дозы (р=0,023). Количество измерений МНО, превышавших 3,5, что указывает на риск кровотечений, было ниже при ФГ подходе, чем при стандартном (3,1 и 7,7% соответственно, р=0,03). У пациентов с носительством аллей *2 и/или *3, CYP2C9, которые ассоциированы со снижением активности данного цитохрома, наблюдалась более выраженная лабильность показателей МНО на протяжении курса терапии варфарином.

Непрямые антикоагулянты благодаря невысокой стоимости занимают значительное место среди медикаментозных средств профилактики тромбообразования в России. Варфарин ― клинически эффективный, широко применяемый пероральный антикоагулянт для предотвращения инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, протезированными клапанами сердца, венозной тромбоэмболией. Одними из существенных недостатков варфарина являются сложность подбора индивидуальной терапевтической дозы, необходимость постоянного лабораторного контроля эффективности терапии ― определение международного нормализованного отношения (МНО). Среди пациентов, получающих варфарин, антикоагулянтная терапия осложняется развитием кровотечений у 8—10% в течение года, из них 1% классифицируются как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% — как фатальные. Потенциально опасным для возникновения кровотечения считается МНО более 3,5. Несмотря на повышение дозы препарата в ряде случаев наблюдается отсутствие эффекта от лечения. Как правило, рекомендуемая доза в начале лечения составляет 5 мг/сут, тогда как доза для достижения целевого МНО может варьировать от 1 до 15 мг/сут. Эффективная и безопасная доза варфарина зависит от возраста пациента, наличия печеночной патологии, характера питания, сопутствующей лекарственной терапии. Однако средовыми факторами может быть объяснено лишь 17% вариабельности терапевтической дозы варфарина, около 50% составляют генетические факторы, участвующие в метаболизме препарата [1].

В настоящее время широко изучается фармакогенетический подход к решению данной проблемы [2]. Существуют алгоритмы дозирования варфарина, в которых, помимо общеклинических (диагноз, пол, рост и масса тела пациента), учитываются и генетические параметры. Данные зарубежных исследований, полученные на популяции жителей США, указывают, что генотипирование позволяет уменьшить риск развития осложнений у пациентов, начинающих лечение варфарином.

Основными генными маркерами, влияющими на подбор дозы варфарина, являются аллельные варианты гена VKORC1 ‒1639 G>A, CYP2C9*1/*2/*3, CYP4F2 V433М. Продукт гена VKORC1 ― молекулярная мишень варфарина, при связывании которого блокируется регенерация восстановленной формы витамина K и снижается активация зависимых от витамина К факторов свертывания крови. Полиморфизм ‒1639 G>A гена VKORC1 влияет на количество вырабатываемого белка: аллель G связан с большей концентрацией VKORC и большей терапевтической дозой варфарина, чем аллель А [3—5]. Основным катализатором метаболизма варфарина является цитохром CYP2C9. Носительство аллелей *2 и *3 приводит к снижению его активности, что влияет на индивидуальную дозу варфарина и риск развития нежелательных лекарственных реакций [6, 7]. Цитохром CYP4F2 является оксидазой витамина К и преобразует его в неактивный метаболит ω-гидроксивитамин K1 [8]. Полиморфизм rs2108622 G>A, приводящий к замене аминокислоты V433M, снижает его функцию. В результате у носителей аллеля А (433M) потребность в варфарине повышается.

В исслед...

Кох Н.В., Слепухина А.А., Цветовская Г.А., Лифшиц Г.И.