Сравнительное исследование эффективности и безопасности отечественного рекомбинантного тканевого активатора плазминогена Ревелиза® у больных инфарктом миокарда

Системный тромболизис служит эффективным методом снижения риска смерти и других неблагоприятных исходов у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ (ОИМпST). Цель исследования – оценить эффективность и безопасность препарата Ревелиза® в сравнении с препаратом Актилизе® у пациентов с ОИМпST на ЭКГ в период до 6 ч и от 6 до 12 ч от начала заболевания. Материал и методы. В исследование было включено 180 пациентов в возрасте от 18 до 80 лет, рандомизированных в соотношении 1:1 в 2 подгруппы для проведения тромболизиса препаратом Ревелиза® (АО «Генериум», РФ) или Актилизе® («Берингер Ингельхайм Фарма» ГмбХ, Германия). Коронароангиография (КАГ) проводилась в течение 24 ч с момента проведения тромболизиса в случае его эффективности или в случае отсутствия критериев реперфузии на ЭКГ на более раннем сроке. Клинико-лабораторные показатели и осложнения тромболизиса отслеживались в течение 10 дней, случаи сердечно-сосудистой смерти и развития комбинированных событий оценивались на протяжении 90 дней наблюдения. Результаты. Изучаемый препарат Ревелиза® не уступал референтому препарату Актилизе® по частоте достижения реперфузии миокарда согласно данным КАГ: доля пациентов с реперфузией была равна 65,0% в основной (Ревелиза®) и 71,3% в контрольной (Актилизе®) группах. Двусторонний 95% доверительный интервал (ДИ) составил (-7,9%; 20,4%) и не пересек установленную протоколом границу не меньшей эффективности 22%. Эффективность препарата Ревелиза® по вторичным конечным точкам была сопоставима с препаратом Актилизе®: частота реперфузии миокарда в первой и второй группах согласно данным ЭКГ (снижение сегмента ST на ≥70%) составила соответственно 47,2 и 47,5%, частота сердечно-сосудистой смертности – 7,8 и 5,6% в период до 30 сут и 7,8 и 6,7% в течение 3 мес после ОИМ. По частоте развития постинфарктных осложнений в первые 30 сут и выраженности ферментемии, уровням фибриногена и D-димера препарат Ревелиза® статистически не отличался от препарата сравнения Актилизе®. Геморрагические осложнения развились у 17,8% пациентов в обеих группах, значимых отличий по частоте других нежелательных реакций отмечено не было. Заключение. Данные, полученные в ходе исследования, позволяют сделать вывод, что препарат Ревелиза® не уступает препарату Актилизе® по основному параметру эффективности, а также сопоставим с препаратом Актилизе® по параметрам безопасности и дополнительным параметрам эффективности.

Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет более 50% в структуре общей смертности в России, в 2–3 раза превышая этот показатель в экономически развитых странах [1, 2]. Ежегодно в России из каждых 100 тыс. жителей 43 человека умирают от острого инфаркта миокарда (ОИМ) и 190 – от цереброваскулярных заболеваний, причем 65–75% всех острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) составляют ишемические инсульты [2, 3, 4].

Своевременное восстановление коронарного кровотока – наиболее эффективный метод снижения риска смерти и других неблагоприятных исходов у больных ОИМ с подъемом сегмента ST ЭКГ (ОИМпST) вне зависимости от метода реперфузии. В настоящее время «золотым стандартом» достижения коронарной реперфузии считаются чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) [5], однако в странах с большой территорией их выполнение во многих случаях затруднительно из-за логистических проблем. Тромболитическая терапия (ТЛТ) служит единственным альтернативным методом реперфузии миокарда у больных ОИМпST. ТЛТ остается методом выбора также в случаях занятости ангиографической операционной, отсутствия согласия больного на проведение ЧКВ, непереносимости контрастных веществ, тромботических осложнений в ходе ЧКВ и ряда иных (в том числе социально-экономических) обстоятельств [6].

По сводным данным крупных рандомизированных исследований, включавших больных с подозрением на ОИМпST, ТЛТ, начатая в 1-й час заболевания, снижает 35-дневную смертность в среднем на 27% и почти в 40% случаев останавливает развитие инфаркта, тогда как терапия, начатая через 7–12 ч, снижает смертность только на 13%. Применение ТЛТ позволяет спасти дополнительно 30 жизней на каждую 1 тыс. больных, леченных в первые 6 ч заболевания, и 20 – на каждую 1 тыс. больных, леченных в интервале 7–12 ч. Благоприятное влияние ТЛТ сохраняется как минимум на протяжении последующих 20 лет [7, 8].

В клинической практике в России наибольшее распространение получили такие тромболитические агенты, как стрептокиназа, урокиназа, алтеплаза и тенектеплаза. Выбор агента для ТЛТ бывает затруднительным из-за их приблизительно одинаковой эффективности. Так, в исследованиях ISIS-3 и GISSI-2 не было выявлено статистически достоверных отличий по смертности при применении стрептокиназы и тканевого активатора плазминогена. При этом в исследовании GUSTO-I смертность за 30-дневный период при применении алтеплазы была достоверно ниже, чем при использовании стрептокиназы. Одновременно снижалось количество новых случаев хронической сердечной недостаточности (ХСН) и желудочковых аритмий при несколько более высоком риске инсульта на фоне применения алтеплазы. Эквивалентность проурокиназы алтеплазе доказана не была, а летальность и эффективность восстановления коронарного кровотока у получающих ее пациентов приблизительно соответствуют таковым у стрептокиназы при большей частоте внутричерепных кровоизлияний [9]. К преимуществам тенектеплазы по сравнению с другими препаратами относится не более высокая клиническая эффективность и безопасность, а удобство и простота в применении [10].

В нашей стране, несмотря на успехи в лечении ОИМ, ТЛТ применяется недостаточно широко. Это связано, помимо прочего, с высокой стоимостью зарубежных препаратов. В 2010 г. алтеплаза была включена в Перечень стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации. В результате реализации этого проекта в России был создан полный цикл производства биоаналогичного рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, получившего название Ревелиза®. Внедрение его в практику позволит увеличить доступность ТЛТ, повысить качество лечения и снизить зависимость от импорта.

На этапе доклинической разработки была показана сопоставимость лекарственных препаратов Ревелиза® и Актилизе® in vitro по физико-химическим свойствам (идентичность аминокислотной последовательности и молекулярной массы, сопоставимость пространственной структуры, посттрансляционных модификаций и содержания родственных примесей), а также по биологической активности (лизис фибринового сгустка, сродство к фибрину и PAI 1) [11]. В исследованиях in vivo была показана сопоставимая эффективность препаратов в различных дозах на животных моделях ОИМ, тромбоэмболии легочной артерии и тромбоэмболического инсульта. Также продемонстрирован схожий профиль токсичности, параметров токсикокинетики и иммуногенности препаратов.

В рамках 1 этапа доказательства клинической сопоставимости препаратов в 2012–2013 гг. было проведено пилотное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах переносимости и фибринолитической активности препарата Ревелиза® у больных ОИМ в сравнении с препаратом Актилизе® (№ КИ-18/12, I–II фаза), которое показало отсутствие статистически значимых отлич...

В.А. Кокорин, О.А. Маркова, И.Г. Гордеев, О.И. Боева, В.В. Фишер, А.С. Мильто, В.В. Майсков, Н.А. Пятаев, О.В. Минаева, Г.С. Столяров, А.Л. Совершаев, А.А. Папко, С.П. Семитко, З.С. Шогенов, Л.А. Хаишева, Е.В. Хоролец, Б.М. Танхилевич, О.В. Морозова, А.П. Покутнев, О.А. Калугина, О.М. Лапин, Н.Н. Попов, Е.В. Гапченко, Р.А. Хамитов, С.Г. Аббасова, А.А. Казаров, М.В. Лыков, М.С. Пантюшенко