Сравнительное рандомизированное исследование по оценке влияния длительной терапии розувастатином в сочетании с комбинацией аторвастатина и эзетимиба на показатели углеводного обмена и уровень адипокинов у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диа

Цель: в ходе открытого рандомизированного исследования сравнить гиполипидемическую эффективность, влияние на показатели углеводного обмена и уровень циркулирующих адипоцитокинов 24-недельной терапии розувастатином в возрастающих дозах и приема умеренных доз аторвастатина в комбинации с эзетимибом у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сахарным диабетом 2-го типа (СД) или нарушением толерантности к глюкозе (НТГ). Материалы и методы: в исследование был включен 31 пациент: 21 больной СД и НТГ (из них у 14 пациентов документирована ИБС со стабильной стенокардией I—II фукционального класса  — ФК) и 10 больных без нарушений углеводного обмена с ИБС и стабильной стенокардией не выше II ФК. Больных рандомизировали на 2 группы: 1-я (n=16) — лечение розувастатином (средняя доза 12,5 мг/сут) и 2-я (n=15) — лечение аторвастатином (средняя доза 13,3 мг/сут) в комбинации с эзетимибом (10 мг/сут). Оценивали динамику показателей липидтранспортной функции крови, углеводного обмена, индекса инсулинорезистентности (ИР) HOMA-IR (инсулин натощак, мкЕд/мл х глюкоза натощак, ммоль/л / 22,5), уровень аполипопротеинов, лептина и адипонектина в крови. Результаты: в 1-й и 2-й группах уровни холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и аполипопротеина В снизились на 51,7, 42,3; 51,8 и 44,9% соответственно. Во 2-й группе снижение уровня триглицеридов в крови было более значительным: на 43,2% против 17,4% в 1-й группе (р<0,02), тогда как достоверных изменений содержания ХС липопротеидов низкой плотности (ЛВП) и аполипопротеина А1 ни в одной из групп не выявлено. Только во 2-й группе документировано возрастание базальной гликемии, инсулинемии, уровня гликированного гемоглобина (HbA1с) с 6,47 (6,10—7,02) до 6,98 (6,23—8,18)% и HOMA-IR с 2,14 (1,68—3,51) до 4,30 (2,31—5,77) (р<0,05 для всех сравнений), что отмечено у 75% пациентов независимо от наличия исходных нарушений углеводного метаболизма, но в максимальной степени выражено у пациентов с СД или НТГ. Выявлена разнонаправленная динамика уровня лептина: у 73% больных 1-й группы определялось уменьшение уровня лептина, тогда как у 67% пациентов 2-й группы его концентрация увеличивалась на 57%. В общей группе (n=31) степень возрастания базальной гликемии имела прямую связь с приростом уровня лептина (Rs=0,37; p=0,04), динамика которого во 2-й группе была ассоциирована со снижением концентрации адипонектина (Rs=–0,57; p=0,034). Заключение: при равной степени снижения уровня ХС ЛНП 24-недельная терапия аторвастатином в комбинации с эзетимибом, в отличие от лечения розувастатином, индуцирует рост базальной гликемии, уровня HbA1c и HOMA-IR независимо от наличия исходных нарушений углеводного обмена. Наши данные предполагают участие адипонектина и лептина с вероятным развитием лептинрезистентности в реализации нежелательных метаболических эффектов комбинации аторвастатина с эзетимибом.

Терапия статинами является важнейшим компонентом первичной и вторичной профилактики атеросклеротических осложнений у пациентов из группы высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [1]. В крупных исследованиях и мета-анализах, выполненных в последнее десятилетие, установлено, что статины способны оказывать диабетогенное действие и повышать частоту пограничной гликемии [2—5]. Наряду с точкой зрения, что такого рода воздействие присуще всем представителям класса статинов [4, 6], существуют данные о том, что выраженность этого эффекта отличается индивидуальными вариациями в зависимости от используемого статина [7]. Эзетимиб в комбинации с умеренной дозой статинов оказывает гиполипидемический эффект, сравнимый с таковым при использовании высокой дозы статинов [8]. Данные о воздействии эзетимиба на состояние углеводного метаболизма противоречивы: в одних исследованиях сообщается об улучшении чувствительности к инсулину на фоне терапии эзетимибом [9], в других установлено ее негативное воздействие на гликемию и инсулинорезистентность (ИР) [10, 11].

Целью нашего исследования было сравнение гиполипидемической эффективности и влияния на показатели углеводного обмена и уровень циркулирующих адипоцитокинов 24-недельной терапии розувастатином в возрастающих дозах и приема низкой/средней дозы аторвастатина в комбинации с эзетимибом у пациентов c ишемической болезнью сердца (ИБС) и латентными или манифестными нарушениями углеводного обмена.

Материалы и методы

Настоящее исследование было открытым, проспективным, сравнительным, рандомизированным, с титрацией дозы статинов, длительностью 24 нед. После подписания информированного согласия в исследование был включен 31 пациент из группы высокого и очень высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе 10 больных ИБС со стабильной стенокардией не выше II функционального класса без нарушений углеводного обмена и 21 пациент с сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) или нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), из которых у 14 (66,7%) документирована ИБС со стабильной стенокардией I—II функционального класса. Пациенты, рандомизированные в группу приема розувастатина в нарастающих дозах и комбинированной гиполипидемической терапии, составили 1-ю и 2-ю группы соответственно. Сравнительная клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Пациенты сравниваемых групп не имели существенных различий по основным клиническим данным и доле лиц с латентными и манифестными нарушениями углеводного обмена. Все пациенты находились на регулярной кардиоактивной терапии, характер которой существенно не различался между группами. Большинство пациентов обеих групп получали фоновую терапию блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и β-адреноблокаторами, около 50% получали блокаторы кальциевых каналов, у 1/3 проводилась терапия диуретиками (индапамид). Уровень артериального давления (АД) на фоне лечения не превышал 140/90 мм рт.ст. Существенных межгрупповых различий сахароснижающей терапии у пациентов с СД-2 не было. В течение всего исследования схемы текущей сердечно-сосудистой и сахароснижающей терапии не менялись.

В исследование не включали больных с гипертриглицеридемией более 4,5 ммоль/л, СД 1-го типа, заболеваниями печени в активной фазе, с уровнем трансаминаз и креатинфосфокиназы крови, более чем в 2 раза превышающим верхнюю границу нормы, вторичной дислипидемией (ДЛП) на фоне заболеваний почек, курильщиков в случае употребления более 5 сигарет в сутки, женщин в период беременности или лактации.

Целевым уровнем холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) на момент начала проведения исследования считали его снижение менее 2,0 ммоль/л, у больных СД-2 без установленной ИБС — менее 2,5 ммоль/л [12]. У всех пациентов начальная доза розувастатина (мертенил компании «Гедеон Рихтер») в первый месяц лечения составила 10 мг/сут, затем в отсутствие достижения целевого уровня ХС ЛНП дозу увеличивали до 20 мг/сут. В группе комбинированной терапии использовали аторвастатин в дозе 10—20 мг/сут и эзетимиб 10 мг/сут (эзетрол «Schering-Plough Products», Пуэрто-Рико).

Содержание общего холестерина (ОХС), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), ХС ЛНП и триглицеридов (ТГ) в крови определяли с использованием наборов фирмы «ДДС». В качестве контрольного материала применяли сыворотки.

Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) оценивали с помощью иммунотурбидиметрического метода. Определение базальной и постпрандиальной гликемии проводили глюкозооксидазным методом на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 60i. Концентрацию инсулина и С-пептида оценивали иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов. Рассчитывали индекс ИР HOMA-IR (инсулин натощак, мкЕд/мл х глюкоза натощак, ммоль/л / 22,5). Содержание аполипопротеина А1 (апоА1) и аполипопротеина В (апоВ) в сыворотке крови определяли иммунотурбидиметрическим методом и вычисляли соотношение апоВ/апоА1. Концентра...

Кошельская О.А., Винницкая И.В., Конько Т.Ю., Кравченко  Е.С., Суслова Т.Е., Карпов Р.С.