Сравнительные фармакокинетические свойства и оценка безопасности воспроизведенного препарата прогестерона в форме вагинального геля: результаты открытого рандомизированного перекрестного исследования биоэквивалентности

Цель: Данное исследование было проведено с целью оценки биоэквивалентности воспроизведенного препарата прогестерона «Миражэль», гель вагинальный 90 мг/доза (АО «ВЕРТЕКС», Россия), и референтного препарата «Крайнон», гель вагинальный 90 мг/доза («Мерк Сероно Лимитед», Великобритания).
Материалы и методы: Определялись концентрации прогестерона в плазме крови добровольцев (женщин в период естественной постменопаузы) после однократного интравагинального введения исследуемого препарата «Миражэль», гель вагинальный 90 мг/доза (АО «ВЕРТЕКС», Россия), и препарата сравнения «Крайнон», гель вагинальный 90 мг/доза («Мерк Сероно Лимитед», Великобритания). Исследование проведено по открытой рандомизированной перекрестной схеме в 4 периода, с 2 последовательностями введения препаратов с интервалом 14 дней, с участием 42 добровольцев женского пола, отобранных согласно требованиям критериев включения и невключения и предоставивших информированное согласие. Концентрация прогестерона в образцах плазмы крови добровольцев определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием.
Результаты: Концентрация прогестерона определялась в 3281 образце плазмы крови, полученном от 42 добровольцев в ходе 4 периодов исследования. Средние значения и стандартные отклонения фармакокинетических параметров прогестерона после интравагинального введения исследуемого препарата и препарата сравнения составили для Cmax: 11,497±3,693 и 10,912±3,651 нг/мл; для AUC0-t: 200,114±93,023 и 225,264±134,477 нг∙ч/мл соответственно. Двусторонние 90% доверительные интервалы для отношений соответствующих средних геометрических значений фармакокинетических параметров Cmax и AUC0-t прогестерона составили 100,45–111,98 и 85,28–101,41% соответственно. Всего в исследовании зарегистрировано 30 нежелательных явлений у 20 добровольцев популяции безопасности (47,6%): 18 нежелательных явлений у 14 добровольцев (33,3%) после введения исследуемого препарата и 12 нежелательных явлений у 10 добровольцев (23,8%) после введения препарата сравнения. Нежелательных явлений, которые были бы достоверно, вероятно или возможно связаны с введением исследуемого препарата или препарата сравнения, не зарегистрировано.
Заключение: Границы оцененных двусторонних 90% доверительных интервалов для отношений средних геометрических значений фармакокинетических параметров AUC0-t и Cmax находятся в пределах 80,00–125,00%. Следовательно, биоэквивалентность исследуемого препарата «Миражэль», гель вагинальный 90 мг/доза (АО «ВЕРТЕКС», Россия), и препарата сравнения «Крайнон», гель вагинальный 90 мг/доза («Мерк Сероно Лимитед», Великобритания), является установленной. Исследуемый препарат не уступал по параметрам безопасности препарату сравнения.

Проблема взаимозаменяемости лекарственных препаратов по своей актуальности стоит на одном из первых мест не только в фармацевтической, но и экономической повестке развития страны. Увеличение удельного веса воспроизведенных лекарственных препаратов в общей структуре потребления лекарственных средств является стратегической задачей, реализация которой приводит к позитивным медико-социальным и экономическим тенденциям в обществе.

Правительство Российской Федерации в целях повышения доступности лекарственных средств уделяет большое внимание увеличению производства воспроизведенных лекарственных препаратов, отвечающих современным требованиям качества, эффективности и безопасности.

Согласно определению Федерального закона № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 (ред. от 14.07.2022), воспроизведенный лекарственный препарат – лекарственный препарат для медицинского применения, который имеет эквивалентные референтному лекарственному препарату качественный и количественный составы действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме, биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого соответствующему референтному лекарственному препарату подтверждена соответствующими исследованиями.

Взаимозаменяемость лекарственных препаратов определяется на основании следующих параметров:

• эквивалентность качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций;
• эквивалентность лекарственной формы;
• эквивалентность или сопоставимость вспомогательных веществ;
• идентичность способа введения и применения;
• отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности;
• соответствие производителя лекарственного средства требованиям надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP).

При этом замена референтного лекарственного препарата на воспроизведенный или одного воспроизведенного препарата другим должна обеспечивать соответствующие качество, эффективность и безопасность.

Интегральным показателем декларируемых качеств воспроизведенных лекарственных препаратов является их биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность в отношении референтного препарата.

Прогестерон не только является важнейшим регулятором нормальной репродуктивной функции в матке, яичниках, молочных железах и мозге, но и играет роль в функционировании нерепродуктивных органов кардиоваскулярной, костной, центральной нервной, иммунной систем, метаболических процессов (обмен воды, электролитов, липидов, углеводов, белков, а также компонентов гемостаза и фибринолиза) [1].

В настоящее время отечественный фармацевтический рынок представлен рядом препаратов прогестерона в различных лекарственных формах, предназначенных для подкожного, внутримышечного, перорального, трансдермального, интравагинального введения.

Препараты прогестерона применяются для лечения прогестерондефицитных состояний у женщин: при угрожающем аборте или для предупреждения привычного аборта, при бесплодии вследствие лютеиновой недостаточности, предменструальном синдроме, нарушениях менструального цикла вследствие нарушения овуляции или ановуляции, фиброзно-кистозной мастопатии, для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в пери- и постменопаузе (в сочетании с эстрогенсодержащими препаратами), ЗГТ в случае дефицита прогестерона при функционирующих (отсутствующих) яичниках (донорство яйцеклеток), для предупреждения преждевременных родов у женщин из группы риска, поддержки лютеиновой фазы во время подготовки к экстракорпоральному оплодотворению и поддержки лютеиновой фазы в спонтанном или индуцированном менструальном цикле, при преждевременной менопаузе [2, 3].

Показаниями к применению препаратов прогестерона в форме геля вагинального являются: поддержание лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции, вторичная аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения, обусловленные дефицитом прогестерона, ЗГТ в постменопаузе (в комбинации с эстрогенсодержащими препаратами).

В научной литературе имеются данные о сравнительной эффективности препаратов прогестерона при различных путях введения, в том числе систематический обзор, проведенный Кохрейновским сотрудничеством, который не продемонстрировал существенной разницы между эффективностью препаратов прогестерона при внутримышечном и интравагинальном введении с точки зрения частоты живорождения и частоты продолжающихся беременностей [4, 5].

Интравагинальный путь введения прогестерона имеет следующие преимущества: отсутствие локальной болезненности по сравнению с внутримышечным путем введения, отсутствие системных нежелательных реакций по сравнению с пероральным применением, а также быстрая абсорбция, высокая биодоступность и локальный эффект действия на эндометрий [2, 6–8]. Во многом это связано с транспортировкой прогестерона по анатомически близким к матке кровеносным сосудам, а также с отсутствием первичного прохождения и метаболизации в печени, т. к. кр...

Тапильская Н.И., Гзгзян А.М., Коган И.Ю., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Корнеева И.Е.