Сравнительный анализ метаболитов эстрогена при использовании различных форм эстроген-содержащих препаратов в криопротоколе с подготовкой агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона

Цель: Сравнить содержание метаболитов эстрадиола в моче женщин с полиморфизмами гена COMT rs4680 и разными типами эстрогеновой поддержки в криопротоколе на агонистах гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и заместительной гормональной терапии.
Материалы и методы: Проанализировано 39 криоциклов ВРТ, оценивали уровни метаболитов эстрона и эстрадиола. Оценивали уровни гидрокси- и метоксиэстрона и эстрадиола в моче женщин в день старта приема прогестерона. Проводили сравнительный анализ показателей в зависимости от типа примененного препарата эстрогена: в группе 1 применяли 0,1% трансдермальный гель с эстрадиолом, в группе 2 – драже эстрадиола валерата 2 мг после предварительного применения агонистов ГнРГ.
Результаты: Эстрогены, принимаемые внутрь, ассоциируются с более высоким содержанием в моче (в 10 раз и выше) гидроксилированных форм метаболитов, нежели при использовании трансдермального геля, при любом из вариантов полиморфизма гена COMT. Полиморфизмы гена COMT AA и GA ассоциированы с более высоким содержанием гидроксилированных продуктов обмена эстрогенов вне зависимости от того, какой тип препарата эстрогенов использован в протоколе. Так, у женщин с полиморфизмом АА на фоне использования трансдермального эстрадиола уровень гидроксиформ был выше в 1,5 раза по сравнению с таковым у женщин с полиморфизмом GG (p=0,014). У женщин с полиморфизмом GA уровень указанных метаболитов в моче превышал таковой у женщин с GG вариантом гена в 1,6 раза (р=0,010).
Заключение: Криопротокол с агонистами ГнРГ в сочетании с применением 0,1% трансдермального геля эстрадиола характеризуется более высоким уровнем метоксиформ метаболитов эстрогенов, нежели с применением драже эстрадиола валерата. У пациенток с полиморфизмом СОМТ AG и GG в «длинном» протоколе целесообразным является применение трансдермальной формы эстрогена как препарата, не повышающего накопление гидроксилированных форм метаболитов эстрогенов.

Вклад авторов: Квашнина Е.В. – постановка задачи исследования, сбор первичного материала, написание и редактирование текста статьи; Тутаков М.А. – контроль и сбор данных эмбриологического этапа исследования; Томина Е.В. – консолидация данных в электронной таблице; Шилова Н.В. – работа с литературными источниками, статистическая обработка результатов исследования, написание текста статьи.
Конфликт интересов: Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Статья подготовлена в рамках выполнения инициативной темы.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Квашнина Е.В., Тутаков М.А.,
Томина Е.В., Шилова Н.В. Сравнительный анализ метаболитов эстрогена
при использовании различных форм эстроген-содержащих препаратов в криопротоколе
с подготовкой агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона.
Акушерство и гинекология. 2023; 2: 126-133
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.17

Неуклонно растет число криопереносов в последние годы, увеличивая число живорождений, в частности, на фоне проведенного преимплантационного генетического тестирования. Сегментация цикла и использование витрифицированного эмбриона также позволяют снизить риск умеренного и тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) [1–3]. Это актуально и в связи с тем, что женщина, откладывая материнство, приходит в программу экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) не только в старшем репродуктивном возрасте, но и с отягощением акушерско-гинекологического анамнеза. Для этой когорты пациенток клиник репродукции характерны наличие миомы матки, аденомиоза, фолликулярных кист яичников, гиперплазии эндометрия [4, 5]. Для этих пациенток протокол вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) перед криопереносом снижает негативное влияние перечисленных заболеваний на имплантацию, при этом следует учитывать, что только прием препаратов эстрогена позволяет в дальнейшем обеспечить состояние эндометрия, необходимое для успешной имплантации. Существует позиция, которая говорит о риске онкозаболеваний на фоне применения, особенно неоднократного, лекарственных препаратов, используемых при ЭКО. Некоторые из них повышают уровни лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов, что, в свою очередь, повышает уровень эстрогена. Это внезапное повышение уровня эстрогена может увеличить экспрессию генов и, как следствие, риск рака молочной железы. Результаты исследований с большим размером выборки показывают, что женщины, получавшие терапию от бесплодия в течение длительного времени, особенно более года, более подвержены недостаткам препаратов для лечения бесплодия, о которых пациентку следует проинформировать [6]. В отношении профиля безопасности препаратов эстрогена по-прежнему сохраняется дискуссия, тогда как препараты прогестерона в ЭКО признаются безопасными, согласно метаанализу Katalinic и соавт. [7]. Между тем в программах ВРТ увеличивается период применения препаратов эстрогена с момента подготовки эндометрия до 8–9 недель наступившей беременности, что является дополнительной лекарственной нагрузкой пациента и требует дополнительного наблюдения и консультирования со стороны врача.

В ходе исследования метаболизма эстрогенов, связанного с работой фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), было показано, что его полиморфизмы детерминируют более или менее высокую активность метилирования гидроксиформ эстрогенов с тем, чтобы перевести их в более безопасные метоксилированные метаболиты [8, 9]. Нами ранее показано, что уровень образования метоксилированных форм эстрогенов сопряжен с полиморфизмом гена COMT: с вариантами АА и GA ассоциирован более низкий уровень метоксиформ. При этом ни один из полиморфных вариантов не сопряжен с увеличением потенциально опасных продуктов метаболизма эстрогена у женщин, проходивших лечение в цикле гормональной терапии с предварительным назначением агониста ГнРГ [10]. В настоящем исследовании мы, оценивая уровень метилирования эстрогенов по соотношению гидрокси- и метоксиформ метаболитов эстрадиола в моче, искали ответа на вопрос: как влияет на молекулярный состав метаболитов эстрогенов в криопротоколе применяемый препарат эстрогена. С учетом генетического полиморфизма фермента, осуществляющего метилирование и детоксикацию метаболитов эстрогена, мы оценивали влияние на эти процессы двух наиболее часто используемых препаратов эстрогенов: 0,1% трансдермального геля с эстрадиолом и драже эстрадиола валерата, принимаемого перорально.

Цель исследова...

Квашнина Е.В., Тутаков М.А., Томина Е.В., Шилова Н.В.