Стандартные и инновационные методы терапии системной красной волчанки

В представленном обзоре литературы описаны сохраняющие свое значение стандартные методы терапии системной красной волчанки, включая глюкокортикостероиды, цитостатческие и аминохинолиновые препараты. Обсуждаются перспективы инновационных методов лечения: анти В-клеточная терапия; применение ингибиторов интерферона, JAK-STAT и провоспалительных цитокинов.

Введение

Еще 70 лет назад системная красная волчанка (СКВ) считалась заболеванием с фатальным прогнозом, а попытки терапии с применением антибиотиков, сульфаниламида и солей металлов были признаны безуспешными [1]. Только после открытия P. Hench и E. Kendall гормона надпочечников кортизола и описания высокой эффективности его применения шестью больными СКВ начинается новая эра лечения этого заболевания [2]. Глюкокортикостероидные гормоны (ГКС) и в настоящее время остаются основным препаратом лечения СКВ [3].

ГКС в лечении СКВ

ГКС с 1957 г. наряду с аспирином и гидроксихлорохином официально рекомендованы FDA (Food and Drug Administration) для лечения СКВ [4]. Эффективность применения высоких доз ГКС при высокой активности и критическом течении СКВ в реальной клинической практике не вызывает сомнения. Пульс-терапия и пероральный прием 0,5–1,0 мг/кг массы тела в сутки считаются стандартной терапией при активном люпус-нефрите (ЛН), нейро-люпусе, цитопеническом кризе, васкулите и полиорганной недостаточности. А длительное применение поддерживающей терапии низкими дозами ГКС в большинстве случаев обеспечивает развитие низкой активности и ремиссии [5–7]. С другой стороны, когортные исследования подтверждают связь длительного многолетнего применения ГКС при СКВ и развития многочисленных необратимых органных повреждений, которые приводят к сокращению продолжительности жизни, удорожанию стоимости лечения, ухудшению качества жизни и социальной адаптации пациентов с СКВ [8–14]. Таким образом, новая стратегий терапии СКВ, основанная на концепции Treat-to-Target, сохраняет большое значение ГКС в терапии самых различных вариантов течения болезни, но в то же время обязывает минимизировать их токсическое влияние за счет снижения ежедневной дозы до ≤5 мг или полной отмены, а также более широкого использования иммунодепрессантов (ИД) и генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) [15–20].

Иммунодепрессанты

За последние несколько десятилетий благодаря многочисленным исследованиям в клинической практике терапии СКВ появилось несколько цитостатических иммунодепрессантов – циклофосфамид, азатиоприн (АЗА), хлорамбуцил (ХБ), циклоспорин (ЦС), метотрексат и др. [4].

Циклофосфамид (ЦФ). Высоко-дозные инфузии ЦФ в комбинации с ГКС прочно входят в стандарты терапии индукционной фазы терапии ЛН, поражении центральной нервной системы и других критических вариантах течения СКВ [22]. Несмотря на высокую эффективность ЦФ, его применение ограничивает ряд опасных побочных эффектов: лейкопению, инфекции, острый геморрагический цистит и потенциальный риск развития злокачественных новообразований, в связи с чем реальной альтернативой его применения является назначение микофенолата мофетила или АЗА [3, 23].

Микофенолата мофетил (ММФ). В настоящее время в лечении волчаночного нефрита все более важное место занимают ММФ и ингибиторы кальциневрина, по эффективности не уступающие ЦФ и обладающие лучшим профилем безопасности. ММФ – иммуносупрессивный препарат, механизм действия которого связан с обратимой ингибицией фермента инозин-5-монофосфат-дегидрогеназы. ММФ обладает способностью подавлять синтез лимфоцитами широкого спектра «провоспалительных» и «иммунорегуляторных» цитокинов (интерлейкин-2 – ИЛ-2, -3, -4, -5, -6, ИЛ-10, интерферона γ – ИФН-γ, фактора некроза опухоли α – ФНО-α) [18–20]. Особый интерес представляет тот факт, что у пациентов с СКВ, получающих лечение ММФ, отмечается снижение уровня ИФН типа I, занимающего центральное место в иммунопатогенезе СКВ. Механизмы действия ингибиторов кальциневрина (циклоспорин А, такролимус, волкоспорин) заключаются в предотвращении транслокации фактора транскрипции NFАТ (nuclear factor of activated Тcells), ингибиции активации Т-клеток (снижение синтеза ИЛ-1, ИФН-γ, ИЛ-6, -10) и подавлению функции В-клеток. Кроме того, ингибиторы кальциневрина обладают способностью улучшать функцию почек за счет стабилизации подоцитов и подавления пролиферации мезангиальных клеток. Комбинация ингибиторов кальциневрина с ММФ составляет основу т.н. политаргетной терапии ЛН, которая представляет собой применение препаратов с различными (возможно, «синергичными») механизмами действия, что позволяет использовать их в более низких дозах и тем самым снижать риск развития побочных эффектов. Так, при ЛН применение комбинированной терапии

Е.А. Асеева, С.К. Соловьев, Н.Ю. Никишина, Е.Л. Насонов, А.М. Лила