Стимуляция яичников в лютеиновую фазу менструального цикла и в режиме «двойной стимуляции» у пациенток со сниженными показателями овариального резерва

Экстракорпоральное оплодотворение по-прежнему характеризуется более низкими показателями успеха у женщин, которые не могут адекватно реагировать на контролируемую стимуляцию яичников, также известных, как «пациентки с плохим ответом». Поиск эффективного метода лечения данной группы пациентов является важной проблемой. Цель обзора – предоставить современную информацию о применении протоколов стимуляции функции яичников в лютеиновую фазу менструального цикла и в режиме «двойной стимуляции» у пациенток со сниженными показателями овариального резерва.
Методы: Поиск публикаций осуществлялся по базам PubMed, eLibrary, Web of Science, Cochrane Library, CyberLeninca. Глубина поиска – 10 лет. Системный поиск осуществлялся по следующим ключевым словам: стимуляция функции яичников в лютеиновую фазу, «двойная» стимуляция, снижение овариального резерва; для англоязычных – double stimulations, luteal-phase ovarian stimulation, poor ovarian response, controlled ovarian stimulation, second follicular wave.
Результаты: Проанализировано 89 источников литературы, из них в обзор вошло 42. Обзор проведенных в настоящее время исследований показал, что стимуляцию яичников можно безопасно и эффективно начинать в любой момент менструального цикла. «Двойная стимуляция» яичников – много­обещающий протокол для пациентов, которым необходимо собрать наибольшее количество ооцитов в кратчайшие сроки, когда проведение одной стимуляции суперовуляции недостаточно или когда время для проведения вспомогательных репродуктивных технологий ограничено. Данные литературы показывают, что эта стратегия является возможным вариантом для компенсации недостаточного ответа яичников, который иногда встречается в программах вспомогательных репродуктивных технологий, особенно у пациентов со сниженными показателями овариального резерва.
Заключение: Стимуляция функции яичников в фолликулярную и лютеиновую фазу менструального цикла представляет собой новую стратегию, направленную на увеличение количества извлеченных ооцитов и количества полученных эмбрионов хорошего качества. Тем не менее, необходимо дальнейшее изучение эффективности и безопасности применения «двойной стимуляции» у пациенток со сниженным овариальным резервом.

Плохая реакция на контролируемую стимуляцию яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) представляет собой важную проблему, которая может затрагивать 9–24% бесплодных женщин [1]. Согласно Болонским критериям, для определения «пациентки с плохим ответом» должны присутствовать, по крайней мере, две из нижеперечисленных характеристик: возраст женщины (>40 лет) и/или недостаточный ответ на предшествующую обычную стимуляцию (≤3 ооцитов) и/или снижение резерва яичников (количество антральных фолликулов (КАФ) <5–7 фолликулов и/или уровень антимюллерова гормона (АМГ) <1,1 нг/мл) [2]. Правильно подобранный протокол овариальной стимуляции для получения максимального числа ооцитов имеет решающее значение в возможности зачать ребенка [3].

Несмотря на предложенные многочисленные варианты стимуляции функции яичников, большее количество эмбрионов или эмбрионов более высокого качества у данной группы пациенток получено не было [4, 5]. Однако решающим моментом в проведении программ ВРТ у данной категории женщин стало совершенствование методов криоконсервации ооцитов и бластоцист, что позволило внедрить в рутинную практику сегментацию цикла [6, 7]. Стимуляция яичников может завершаться замораживанием ооцитов или эмбрионов с эффективностью, аналогичной результатам переноса свежего эмбриона [8], даже у пациентов с плохим ответом [9]. Так, одной из предлагаемых стратегий у пациентов с плохим ответом является накопление ооцитов для последующего их оплодотворения [10]. Исходя из этого, перенос размороженных эмбрионов в полость матки стал возможным в следующем цикле на нестимулированный эндометрий, тем самым, минимизируя негативные эффекты овариальной стимуляции на исход программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).

Также значительную роль сыграло введение новой классификации пациентов с «бедным» ответом на стимуляцию группой экспертов POSEIDON (пациент-ориентированные стратегии, охватывающие индивидуальное количество ооцитов), которые подчеркнули важность индивидуализации протокола стимуляции для каждой женщины, что, в конечном итоге, должно привести к получению эуплоидной бластоцисты [11]. Таким образом, исходя из имеющихся данных об эффективности тестирования бластоцист на анеуплоидию для отбора эмбрионов, Dahdouh E.M. et al. (2015) заключили, что краткосрочной целью программ ЭКО стало получение хотя бы одной эуплоидной бластоцисты [12].

Десятилетняя работа специалистов в области сохранения фертильности у женщин с онкологическими заболеваниями, подвергающихся гонадотоксической терапии, показала возможность стимуляции яичников не только в фолликулярную фазу, но и в лютеиновую. Одними из первых такие данные предоставили 13. von Wolff M. et al. (2009). Возможность эффективно стимулировать развитие фолликулов и получать зрелые ооциты и эмбрионы, пригодные для витрификации в любой момент менструального цикла явилось важным достижением не только для женщин фертильного возраста, проходящих курс лечения рака, но и для тех, кто имеет снижение овариального резерва [13, 14].

Цель обзора – предоставить современную информацию о применении протоколов стимуляции функции яичников в лютеиновую фазу менструального цикла и в режиме «двойной стимуляции» у пациенток со сниженными показателями овариального резерва.

Методы

В обзор включены данные релевантных статей, описывающих протоколы стимуляции функции яичников в лютеиновую фазу менструального цикла и применение «двойной стимуляции» у пациенток со сниженными показателями овариального резерва, опубликованные с февраля 2009 г. по сентябрь 2020 г. и представленные в базе данных PubMed. Поисковые запросы задавались посредством следующих словосочетаний: для русскоязычных публикаций – стимуляция функции яичников в лютеиновую фазу, «двойная стимуляция», снижение овариального резерва; для англоязычных – double stimulations, luteal-phase ovarian stimulation, poor ovarian response, controlled ovarian stimulation, second follicular wave. Поиск публикаций, не найденных по поисковым запросам, осуществлялся по спискам литературы в релевантных статьях.

Результаты

Фолликулогенез – это сложный физиологический процесс, который остается до конца не изученным и важным направлением в репродуктивной медицине. Современные знания о развитии фолликулов в яичниках женщины представлены благодаря использованию гистологического, эндокринологического и ультразвукового методов [15, 16]. На протяжении всего менструального цикла человека было обнаружено появление фолликулов размером 2–5 мм, и в течение многих лет исследователи полагали, что волна фолликулярного роста происходит только в первой фазе [17]. Еще в 1981 г. McNatty K. наряду с первой волной, обнаружил вторую волну фолликулярного роста в лютеиновой фазе [18, 19]. Позже Baerwald A. et al. в своих работах, применив трансвагинальное ультразвуковое исследование, наряду с гормональным обследованием женщин в течение менструального цикла, подтвердили теорию, что во время менструального цикла появляются множественные (две или три) антральные фолликулярные волны [20, 21]. Другими словами, согласно этой теории волн, за один яичниковый цикл набирается 2–3 когорты антральных фолликулов.

С клинической точки зрения знания о фолликулярных волнах яичников человека открыли новые возможности для проведения овариальной стимуляции. В последнее десятилетие было представлено большое количество исследований, в которых сравнива...

5–7 фолликулов>

Крутова В.А., Головко А.К.