Структурно-молекулярные перестройки в полипах и окружающем эндометрии в постменопаузе: процессы пролиферации, неоангиогенеза, старения и апоптоза

01.01.2014
1264

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва

Цель исследования. Морфологическое изучение процессов роста, неоангиогенеза, старения и апоптоза в полипах и окружающем их эндометрии у женщин в постменопаузе.
Материал и методы. Обследованы 46 пациенток: I группа – пациентки с аденоматозными полипами (АП) (N=11), II группа – с фиброзно-железистыми полипами (ФЖП) (N=17), III группа (контрольная) – с атрофичным эндометрием без полипов (N=18). Оценивались экспрессия маркеров Ki-67, VEGF, ApoCas, PTEN и p16INK4a в эпителиальных и стромальных клетках полипа, окружающего его эндометрия и контрольного эндометрия.
Результаты. Эпителий АП имеет высокий уровень пролиферации, низкую степень апоптоза, а в некоторых случаях изменения, характерные для злокачественной трансформации клеток (потеря PTEN, коэкспрессия p16INK4a и Ki-67). Определена существенная разница между эндометрием, окружающим АП и ФЖП, который в свою очередь отличается от контрольного эндометрия.
Заключение. АП и ФЖП имеют различные механизмы патогенеза и отличаются не только по морфологическому строению, но и по экспрессии маркеров роста, неоангиогенеза, старения и апоптоза в их стромальном и эпителиальном компонентах. Полученные данные следует рекомендовать для усовершенствования дифференцированного подхода к их лечению и решению вопроса об объеме деструкции эндометрия при данной патологии.

Полипы эндометрия (ПЭ) занимают первое место среди внутриматочной патологии у пациенток пожилого возраста и встречаются с частотой 39,2–69,3% [1, 2], а у женщин с кровотечением в постменопаузе – с частотой от 16 до 54% [2–6].

ПЭ рассматривают как локальную доброкачественную опухоль, исходящую из базального слоя эндометрия. Вопрос о клеточном источнике развития ПЭ до настоящего времени не изучен. J. Fletcher утверждает, что полипы эндометрия представляют собой моноклональные образования из генетически поврежденных стромальных клеток эндометрия, с вторичным вовлечением железистого эпителия [7]. Хромосомный анализ стромы полипов выявил в большинстве случаев клональные транслокации, включающие в себя регионы 6р21-22, 12q13-15 или 7q22 [8].

У женщин в постменопаузе механизмы патогенеза ПЭ недостаточно изучены, а гипотеза эстрогенной стимуляции в развитии ПЭ в постменопаузе может рассматриваться как парадоксальная [9]. В литературе обсуждаются механизмы автономности роста ПЭ за счет гиперпродукции факторов роста с одновременной экспрессией и относительного снижения уровня апоптоза. Высказано предположение, что дисбаланс между факторами пролиферативного ответа и апоптоза в сторону первого на ограниченном участке является одним из патогенетических факторов, лежащих в основе развития ПЭ в репродуктивном возрасте [10]. Однако данный факт в ПЭ у женщин в постменопаузе практически не изучался [9]. В проведенных ранее исследованиях по изучению рецепторов к стероидным гормонам, экспрессии маркеров пролиферации и апоптоза в ПЭ получены весьма противоречивые данные [10–14]. Это можно объяснить тем, что в группы объединялись больные с давностью постменопаузы от 1 года до 47 лет, больные с приемом ЗГТ или тамоксифена в анамнезе, а самое главное, как мы считаем, это отсутствие учета гистологического типа ПЭ.

Целью нашего исследования стало морфологическое изучение процессов роста, неоангиогенеза, старения и апоптоза в полипах и окружающем их эндометрии у женщин в постменопаузе.

Материал и методы

В исследовании были включены 46 женщин, из них в основную группу – 28 морфологически подтвержденных случаев ПЭ. При разделении ПЭ на подгруппы нами была принята рабочая классификация, по которой были определены 2 группы: аденоматозные (АП) – 11 случаев и фиброзно-железистые (ФЖП) – 17 случаев. В группу сравнения были отобраны 18 пациенток в постменопаузе (более 10 лет) без патологии эндометрия (контрольный эндометрий – КЭ), которым было проведено оперативное лечение по поводу пролапса гениталий. Критериями включения в группу с ПЭ были: постменопауза более 10 лет, наличие ПЭ на фоне атрофичного эндометрия. Критерии включения в группу без ПЭ: постменопауза более 10 лет, атрофичный эндометрий. Критериями исключения для всех групп были: прием гормонально активных препаратов (ЗГТ, тамоксифен) в анамнезе, прием НПВС в течение последних 6 месяцев, гиперплазия эндометрия, аденокарцинома эндометрия, сопутствующие миома матки и аденомиоз, хронический эндометрит, опухоли яичников.

На I этапе исследования был проведен анализ акушерского, гинекологического и соматического здоровья пациенток с ПЭ. Всем пациенткам с подозрением на ПЭ проводилась диагностическая гистероскопия по общепринятой методике [15], далее, при подтверждении диагноза, проводилось гистеророрезектоскопическое локальное удаление ПЭ, биопсия окружающего эндометрия и раздельное диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала.

Далее было проведено иммуногистохимическое (ИГХ) исследование полипов и образцов эндометрия. Иммуногистохимические реакции проводились на серийных парафиновых срезах толщиной 4 мкм, расположенных на стеклах, покрытых L-полизином. Демаскировка антигенов для ИГХ проводилась в ретривере с использованием цитратного буфера (рН 6,0) и при мощности 600 Вт. В качестве первичных антител применялись моноклональные и поликлональные антитела к ApoCas (Novocastra, Великобритания), Ki-67 (клон MIB-1, DAKO, Дания), VEGF-А (Abbiotec, США), PTEN (клон pS380, Epitomics, США), p16INK4a (клон R1473, AbCam, Великобритания). В качестве вторичных антител использовали наборы Dako REALTM EnVisionTM Detection System, Peroxidase/DAB+, Rabbit/Mouse (Code K5007). Ставились положительные и отрицательные контрольные реакции. Отрицательный контроль был представлен срезами, которые подвергались стандартной процедуре иммуногистохимии, но без добавления первичных антител. Положительный контроль для каждого антитела выбирали в соответствии со спецификациями от фирмы производителя. Оценку экспрессии маркеров осуществляли путем подсчета процента окрашенных клеток на 3000 клеток одного типа.

Статистическая обработка проводилась с помощью SPSS17 Statistics 17.0. Статистический анализ проводился непараметрическим методом с помощью U-критерия Манна–Уитни. Для установления корреляции между структурными изменениями и уровнем экспрессии маркеров в паренхиме и строме использовался коэффициент линейной корреляции Пирсона. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты исследования

Результаты клинического обследования пациенток, включенных в исследование, представлены в табл. 1. Возраст пациенток составил в среднем 69,04±6,7 годаа и варьировал от 58 до 86 лет. Пациентки всех 3 групп были сопоставимы и не различались по основным клиническим параметрам (возраст, возраст менопаузы, длительность менопаузы, соматические заболевания). Обращает на себя внимание более высокая частота АП с диаметром более 3 см. Также в группе АП было больше пациенток с ожирением (ИМТ>30кг/м2). Из 28 пациенток с ПЭ 11 (39,2%) предъявляли жалобы на кровяные выделения из половых путей. Была выявлена умеренная положительная корреляция между ИМТ и наличием симптома кровотечения (r=0,51; p<0,0001), количеством РДВ в анамнезе и рецидивом ПЭ (r=0,62; p<0,0001).

При морфологическом исследовании АП были построены из гиперплазированных тубулярных железистых структур, расположенных среди фиброзной стромы (рис. 1а см. на вклейке). У 2 пациенток с АП отмечены признаки клеточной атипии в железистых структурах. ФЖП при микроскопическом исследовании были представлены разрастаниями фиброзной ткани с включением в него желез, нередко кистозно-трансформированных (рис. 1б см. на вклейке). При наличии симптома кровотечения отмечались дисциркуляторные расстройства в ткани полипа. Эндометрий, окружающий оба типа полипов, был атрофичным во всех случаях. Различалась простая (36% случаев при АП, 47% случаев при ФЖП и 56% случаев КЭ) и кистозная атрофия эндометрия. В атрофичном эндометрии функциональный слой был неотличим от базального, с содержанием небольшого количества мелких желез, выстланных однорядным низким цилиндрическим эпителием. При кистозной атрофии кистозно расширенные железы были выстланы однорядным уплощенным эпителием.

Оценка пролиферативной активности проводилась путем изучения экспрессии Ki-67 при ИГХ-исследовании (рис. 1в, г см. на вклейке; рис. 2а, б). Выявлена значительно высокая его экспрессия в эпителии АП в сравнении со стромой АП (р=0,003) и эпителием окружающего эндометрия (р=0,003). В строме АП выявлена более высокая его экспрессия, чем в строме окружающего эндометрия (р=0,012). Экспрессия Ki-67 в строме ФЖП была значимо выше, чем и в эпителии полипов, и в строме окружающего эндометрия (p=0,017 и p=0,012 соответственно). А эпителий ФЖП и окружающего их эндометрия не отличались по экспрессии Ki-67. При сравнении пролиферативной активности АП и ФЖП (табл. 2 и 3) установлено, что экспрессия Ki-67 в эпителии АП была значительно выше, чем в эпителии ФЖП (р<0,0001). И эпителиальная, и стромальная экспрессия Ki-67 в эндометрии, окружающем оба типа полипов, оказались достоверно выше, чем соответствующие показатели КЭ (р=0,0064 и р=0,0225 соответственно при АП и р<0,00001 и р=0,0003 соответственно при ФЖП). При наличии симптома кровотечения пролиферативная активность значимо выше в эпителии ФЖП (p=0,0006) и в строме полипов, вне зависимости от гистотипа (p<0,05), чем при отсутствии такового.

Наряду с пролиферативной активностью, интерес представляла экспрессия фактора роста VEGF как прямого показателя неоангиогенеза (рис. 1д, е см. на вклейке; рис. 2в, г). Тенденции в экспрессии VEGF в АП были схожи с таковыми при ФЖП. Так, в эпителии и строме полипов экспрессия VEGF была значимо выше, чем в соответствующих отделах окружающего их эндометрия (p=0,011 и p=0,008 соответственно при АП и p=0,003 и p=0,008 соответственно при ФЖП). А эпителиальная экспрессия маркера была значимо выше, чем стромальная и в полипе, и в окружающем его эндометрии (p=0,005 и p=0,011 соответственно при АП и p=0,01 и p=0,03 соответственно при ФЖП). Значимой разницы между соответствующими компартментами АП и ФЖП в экспрессии VEGF выявлено не было. Стромальная экспрессия маркера в окружающем ФЖП эндометрии оказалась значимо выше, чем в КЭ (p=0,015) (см. табл. 2 и 3). Однако при обоих типах полипов, при наличии симптома кровотечения, стромальная экспрессия VEGF была значительно (в 4 раза) выше, чем при отсутствии симптомов (p=0,0001).

Для изучения готовности к апоптозу в клетках эпителия и стромы полипов и эндометрия мы изучили экспрессию ApoCas (рис. 3а, б см. на вклейке; рис. 2д, е; см. табл. 2 и 3). Эпителий и строма АП не отличались между собой по экспрессии данного маркера – в обоих компартментах он был одинаково снижен. Значимое снижение ApoCas отмечено в эпителии АП относительно эпителия окружающего их эндометрия (р=0,038). Экспрессия ApoCas оказалась снижена в строме ФЖП относительно их эпителия (p=0,001). А стромальная экспрессия ApoCаs в окружающем ФЖП эндометрии была ниже, чем в строме полипа (р=0,007). Эпителий АП и строма эндометрия, окружающего АП, отличались от соответствующих компартментов ФЖП более низкой экспрессией данного маркера (р=0,0003 и р=0,0152 соответственно). Значимое снижение экспрессии маркера относительно КЭ было выявлено в эндометрии, окружающем АП (в эпителии р=0,0051, в строме р=0,0051).

Исследование экспрессии белковых продуктов гена супрессора рака PTEN (рис. 3в, г см. на вклейке; рис. 2ж, з) выявило снижение его экспрессии в эпителии АП относительно стромы (р=0,018). Обращает на себя внимание, что в 2 случаях аденоматозных полипов с клеточной атипией нами было выявлена значительная потеря PTEN (до 40% в эпителии АП и до 30% в эпителии эндометрия, окружающего АП). В 54,5% случаев АП экспрессия PTEN была снижена до 80%. Статистически значимых различий в экспрессии PTEN между компартментами ФЖП и окружающего их эндометрия не было выявлено. АП отличались от ФЖП (см. табл. 2 и 3) значимым снижением экспрессии PTEN в эпителии АП (p=0,0051). Также экспрессия PTEN в эпителии окружающего АП эндометрия была ниже, чем в эпителии эндометрия, окружающего ФЖП, но данные значения были статистически незначимыми (р=0,68). Стромальная экспрессия маркера и в полипах, и в эндометрии не отличалась, так же как и эпителиальная и стромальная экспрессия PTEN между полипоидным и контрольным эндометрием.

Экспрессия p16INK4a оценивалась нами с учетом индекса пролиферативной активности клеток (рис. 3д, е см. на вклейке; рис. 2 и, к; см. табл. 2 и 3), поскольку известно, что экспрессия p16INK4a повышается в «стареющих» клетках [16–18]. При это, маркер пролиферации Ki-67 в них не выявляется. С другой стороны, коэкспрессия Ki-67 и p16INK4a может свидетельствовать о злокачественной трансформации клеток [19]. В АП отмечена высокая и умеренная экспрессия p16INK4a в клетках эпителия и стромы. При этом обнаруживались отдельные группы эпителиальных клеток, в которых имелась коэкспрессия Ki-67 и p16INK4a. Относительное содержание «стареющих» клеток в эпителии и строме АП и окружающего их эндометрия статистически не различались. В эпителии ФЖП экспрессия p16INK4a была значимо выше, чем в эпителии окружающего эндометрия (p=0,0005). А его эпителиальная экспрессия значимо преобладала над стромальной и в полипе, и в окружающем его эндометрии (p=0,0004 и p=0,028 соответственно). Но при этом не выявлено коэкспрессии двух маркеров, что позволяет отнести эти клетки к разряду «стареющих». АП отличались от ФЖП несколько низкой эпителиальной экспрессией p16INK4a (p=0,016). КЭ, в отличие от эндометрия, окружающего ПЭ, представлен «стареющими» клетками с высокой экспрессией p16INK4a и практически нулевой экспрессией Ki-67. В эндометрии окружающем АП и ФЖП эпителиальная экспрессия p16INK4a была ниже, чем в КЭ (ЭАП-КЭ: р=0,002; ЭФЖП-КЭ: р=0,0001 соответственно), что говорит о более низком содержании «стареющих» клеток, но в сочетании с относительно высокими показателями Ki-67.

Обсуждение

Полученные нами результаты позволяют обсудить проблему роста и рецидива ПЭ в постменопаузе, возможность их злокачественной трансформации, изменения окружающего эндометрия и механизмы маточных кровотечений при данной патологии.

Ki-67 экспрессируется только в пролиферирующих клетках, соответственно, является маркером измерения потенциала роста в данной популяции клеток. В нормальном пременопаузальном эндометрии пик Ki-67 наблюдается в фазу пролиферации. Он также высоко экспрессируется в эндометриальной карциноме высокой степени, но в ПЭ отмечается очень низкая экспрессия [13]. В нашем исследовании обращает на себя внимание пролиферативная активность эпителия АП, которая в несколько раз превышает показатели всех других компартментов. При этом фокусы коэкспресии p16INK4a и Ki-67 могут свидетельствовать о начавшейся злокачественной трансформации. А выявленная нами в 2 случаях АП потеря PTEN указывает на возможность развития аденокарциномы в АП, что подтверждается клиническими наблюдениями [20]. При наличии симптома кровотечения и в эпителии, и в строме всех ПЭ выявлена более высокая пролиферативная активность. Более высокая пролиферативная активность в эндометрии, окружающем ПЭ, вне зависимости от гистотипа, относительно КЭ, указывает на пересмотр лечебной тактики и объема деструкции эндометрия, особенно при ФЖП в постменопаузе. В исследованиях, посвященных изучению факторов пролиферации и апоптоза в ПЭ, авторами высказываются довольно разнообразные заключения. Так, Maia и соавт. [11] утверждают, что продукция клетками самого полипа факторов роста свидетельствует о возможности его автономного роста и может объяснить сосуществование пролиферирующих полипов с окружающим атрофичным эндометрием и более высокую чувствительность полипов к воздействию на их клетки высокого уровня гонадотропинов и низкого уровня эстрогенов, что характерно для женщин в постменопаузе. L.J. Taylor и соавт. (2003) показали, что ПЭ в пременопаузе имеют повышенную экспрессию Bcl-2 (протоонкогена, который пролонгирует жизнь клеток, ингибируя апоптоз) и в стромальных, и в эпителиальных клетках в сравнении с нормальным эндометрием в пролиферативную фазу, что приводит к снижению апоптоза и усилению пролиферации в ткани полипов [10]. С другой стороны, Maia и соавт. не выявили разницы в степени интенсивности экспрессии Bcl-2 между ПЭ в пременопаузе и нормальным эндометрием [12]. Единственным маркером пролиферации, который показал значительную разницу, был Ki-67, который был значительно выше в строме, что указывает на повышенное деление клеток в строме полипа. В нашем исследовании также была выявлена значимая более высокая стромальная экспрессия Ki-67 относительно стромы окружающего эндометрия при обоих типах ПЭ.

Другая точка зрения о механизмах роста ПЭ базируется на данных об угнетении в них апоптоза, что пролонгирует жизнь клеток и приводит к увеличению ПЭ в размерах. Предыдущие исследования показали, что относительно окружающего эндометрия в железах и строме ПЭ экспрессия Ki-67 ниже, а Bcl-2 выше [10, 13]. Это и привело к появлению гипотезы, что полипы, в сущности, не являются митотически гиперактивными, а развиваются из-за дефекта в механизмах природного контроля апоптоза, приводящего к увеличению продолжительности жизни клеток [10].

Особый интерес представляло соотношение процессов пролиферации и апоптоза в разных компартментах полипов и эндометрия. В атрофичном эндометрии без полипов (КЭ) наблюдалось абсолютное преобладание готовности к апоптозу с минимальной пролиферативной активностью. При исследовании АП и ФЖП отмечалось прогрессивное снижение апоптотической активности и увеличение процессов пролиферации, что выражалось повышением экспрессии Ki-67 и снижением ApoCas. При этом данная тенденция наблюдалась во всех компартментах полипов и окружающего их эндометрия, но наиболее четко была выражена в эпителии АП и строме ФЖП. Как показало наше исследование рецепторного статуса ПЭ (данные в печати), АП являются прогестерон-зависимыми, в отличие от ФЖП. Данные различия в рецепторном статусе, соотношении процессов апоптоза и пролиферации в разных компартментах полипов позволяют рассуждать, что АП и ФЖП имеют различные механизмы развития. Рост АП, по-видимому, зависит не только от моноклональной стромы, но в большей степени от поликлонального железистого эпителия. Более низкий уровень Ki-67 в эпителии ФЖП говорит о низком уровне пролиферации эпителия ФЖП. Преобладание стромального компонента над железистым в данных типах полипов проявляется тем, что пролиферативная активность стромы выше, чем активность эпителия. Поэтому, фиброзно-железистые полипы могут бессимптомно дорасти до 6–8 см в диаметре, заполняя всю полость матки. Как только активируется эпителиальный компонент и в нем усиливается пролиферация, развиваются аденоматозные полипы. Обращает на себя внимание, что при наличии симптома кровотечения, апоптоз в эпителии эндометрия, окружающем все типы полипов, несколько ниже, чем в эпителии эндометрия, окружающем бессимптомные полипы, и эта разница близка к статистически значимой (p=0,057).

Интересные данные получены нами в отношении маркера неопластической трансформации в эндометрии PTEN. Белок, кодируемый геном PTEN (Phosphatase and tensin homolog), сигнализирует клетке о необходимости прекращения деления и способствует ее вступлению в апоптоз, осуществляя, таким образом, супрессорную функцию, препятствуя возникновению рака. В клетках с инактивированным геном PTEN наблюдается стимуляция клеточной пролиферации [21, 22]. Потеря функции PTEN делает клетки менее чувствительными ко многим апоптогенным стимулам [23]. Отсутствие экспрессии PTEN следует расценивать как предиктор неопластических изменений в эндометрии [24]. Изменения показателей эпителиальной и стромальной пролиферации свидетельствует о нарушении баланса в уровне пролиферативной активности между эпителием желёз и клетками стромы при АП. В случаях рецидивов полипов всех гистотипов отмечается снижение PTEN в эпителии окружающего эндометрия в сравнении с полипами без рецидива, что говорит о повышенной пролиферативной активности эпителия эндометрия всех полипов с рецидивом. Наше исследование позволяет связать пролиферацию клеток ПЭ и окружающего их эндометрия, характер и степень этой пролиферации с состоянием активности гена PTEN при различных типах ПЭ. Вероятно, при аденоматозных ПЭ происходит снижение активности гена-супрессора PTEN, угнетение апоптоза клеток эндометрия и соответственно несбалансированная активация пролиферативных процессов в нем. 2 случая АП с клеточной атипией и значительной потерей PTEN позволяют провести параллели исследованиям эндометриальной интраэпителиальной гиперплазии и рака эндометрия [25] и выделить 2 подтипа АП: с частичной потерей PTEN и без.

Другим маркером неопластической трансформации может считаться p16INK4a, ингибитор циклин-зависимых киназ и регулятор клеточного цикла, который в то же время является одним из ключевых регуляторов клеточного старения. Экспрессия p16INK4a заметно увеличивается с возрастом практически во всех тканях [16–18]. Обращает на себя внимание значительно высокая экспрессия данного белка в эпителии КЭ, к которой приближались показатели эпителиальной экспрессии в эндометрии, окружающем ЖФП. Однако если КЭ характеризовался исключительно «стареющими» клетками, эндометрий, окружающий полипы, имел более низкий процент таких клеток с относительно высокой экспрессией Ki-67. Так как p16INK4a является регулятором клеточного цикла и соответственно должен уменьшать пролиферацию при отсутствии опухолевого роста, нам было интересно изучить корреляцию p16INK4a и Ki-67 в разных компартментах полипов и эндометрия. Как и следовало ожидать, выявлена отрицательная корреляция между данными маркерами в эпителии полипов (r=–0,453; p=0,016) и в эпителии эндометрия (r=–0,441; p=0,002).

Результаты экспрессии VEGF в разных компартментах полипов и окружающего их эндометрия полностью соответствовали данным других исследований [26]. Обращает на себя внимание значительно высокая экспрессия VEGF в строме полипов обоих типов при наличии симптома кровотечения относительно стромы полипов при бессимптомных полипах.

Заключение

Проведенное исследование доказывает, что АП и ФЖП отличаются не только по морфологическому строению, но и по молекулярным параметрам, следовательно, могут иметь различные механизмы патогенеза, четкое понимание которых может привести к усовершенствованию дифференцированного подхода к их лечению. Эпителий АП отличается высоким уровнем пролиферации, низкой выраженностью апоптоза, а в некоторых случаях изменениями, характерными для злокачественной трансформации клеток (потеря PTEN, коэкспрессия p16INK4a и Ki-67). Выявлены также синхронные изменения в окружающем полипы эндометрии, что указывает на то, что в эндометрии пациенток с ПЭ формируется «опухолевое поле», являющееся плацдармом для развития неоплазий. При этом эндометрий, окружающий разные типы полипов, отличается как между собой, так и более высокой пролиферативной активностью в сравнении с контрольным эндометрием, что следует учитывать при выборе лечебной тактики и объема деструкции эндометрия при данной патологии. Наличие симптома кровотечения и рецидив полипов свидетельствуют о более высокой пролиферативной активности в полипах и окружающем их эндометрии, что дает основания учитывать эти клинические данные при выборе тактики лечения.

Список литературы

  1. Бреусенко В.Г., Голова Ю.А., Каппушева Л.М., Мишиева О.И., Кирикова Ю.М., Цечоева Т.С. Современные подходы в лечении пролиферативных процессов эндометрия в постменопаузе. В кн.: Прилепская В.Н., ред. Клиническая гинекология. М.: МЕДпресс-информ; 2007: 315–23.
  2. Хитрых О.В. Отдаленные результаты и оптимизация тактики лечения полипов эндометрия в постменопаузе: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 2009.
  3. Antunes A.Jr., Costa-Paiva L., Arthuso M., Costa J.V., Pinto-Neto A.M. Endometrial polyps in pre- and postmenopausal women: factors associated with malignancy. Maturitas. 2007; 57: 415–21.
  4. Newell S., Overton C. Postmenopausal bleeding should be referred urgently. Practitioner. 2012; 256(1749):13–5, 2.
  5. American Association of Gynecologic Laparoscopists. AAGL practice report: practice guidelines for the diagnosis and management of endometrial polyps. J. Minim. Invasive Gynecol. 2012; 19(1): 3–10.
  6. Costa-Paiva L., Godoy C.E.Jr., Antunes A.Jr., Caseiro J.D., Arthuso M., Pinto-Neto A.M. Risk of malignancy in endometrial polyps in premenopausal and postmenopausal women according to clinicopathologic characteristics. Menopause. 2011; 18(12): 1278–82.
  7. Fletcher J.A., Pinkus J.L., Lage J.M., Morton C.C., Pinkus G.S. Clonal 6p21 rearrangement is restricted to the mesenchymal component of an endometrial polyp. Genes Chromosomes Cancer. 1992; 5(3): 260–3.
  8. Dal Cin P., Vanni R., Marras S., Moerman P., Kools P., Andria M. et al. Four cytogenetic subgroups can be identified in endometrial polyps. Cancer Res. 1995; 55(7): 1565–8.
  9. Erdemoglu E., Güney M., Karahan N., Mungan T. Expression of cyclooxygenase-2, matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 in premenopausal and postmenopausal endometrial polyps. Maturitas. 2008; 59(3): 268–74.
  10. Taylor L.J., Jackson T.L., Reid J.G., Duffy S.R. The differential expression of oestrogen receptors, progesterone receptors, Bcl-2 and Ki67 in endometrial polyps. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2003; 110: 794–8.
  11. Maia H.Jr., Maltez A., Athayde C., Coutinho E.M. c-erbB2 over-expression in endometrial hyperplasia induced by estrogens. Maturitas. 2002; 43(1): 41–7.
  12. Maia H.Jr., Maltez A., Studart E., Athayde C., Coutinho E.M. Ki-67, Bcl-2 and p53 expression in endometrial polyps and in the normal endometrium during the menstrual cycle. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2004; 111(11): 1242–7.
  13. Risberg B., Karlsson K., Abeler V., Lagrelius A., Davidson B., Karlsson M. Dissociated expression of Bcl-2 and Ki67 in endometrial lesions: diagnostic and histogenetic implications. Int. J. Gynecol. Pathol. 2002; 21: 155–60.
  14. Antunes A.Jr., Andrade L.A., Pinto G.A., Leão R., Pinto-Neto A.M., Costa-Paiva L. Is the immunohistochemical expression of proliferation (Ki-67) and apoptosis (Bcl-2) markers and cyclooxigenase-2 (COX-2) related to carcinogenesis in postmenopausal endometrial polyps? Anal. Quant. Cytol. Histol. 2012; 34(5): 264–72.
  15. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каппушева Л.М. Гестероскопия: атлас и руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 248 с.
  16. Lapak K.M., Burd C.E. The molecular balancing act of p16INK4a in cancer and aging. Mol. Cancer Res. 2013; Oct 17.
  17. Janzen V., Forkert R., Fleming H.E., Saito Y., Waring M.T., Dombkowski D.M. et al. Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a. Nature. 2006; 443(7110): 421–6.
  18. Simboeck E., Di Croce L. p16INK4a in cellular senescence. Aging (Albany NY). 2013; 5(8): 590–1.
  19. Wentzensen N., Schwartz L., Zuna R.E., Smith K., Mathews C., Gold M.A. et al. Performance of p16/Ki-67 immunostaining to detect cervical cancer precursors in a colposcopy referral population. Clin. Cancer Res. 2012; 18(15): 4154–62.
  20. Kurman R.J., ed. Blaustein’s pathology of the female genital tract. 5th ed. New York: Springer-Verlag; 2002: 421–66.
  21. Erkanli S., Kayaselcuk F., Kuscu E., Bagis T., Bolat F., Haberal A., Demirhan B. Expression of survivin, PTEN and p27 in normal, hyperplastic, and carcinomatous endometrium. Int. J. Gynecol. Cancer. 2006; 16(3): 1412–8.
  22. Kapucuoglu N., Aktepe F., Kaya H., Bircan S., Karahan N., Ciriş M. Immunohistochemical expression of PTEN in normal, hyperplastic and malignant endometrium and its correlation with hormone receptors, bcl-2, bax, and apoptotic index. Pathol. Res. Pract. 2007; 203(3): 153–62.
  23. Копнин Б.П. Опухолевые супрессоры и мутаторные гены. В кн.: Заридзе Д.Г., ред. Канцерогенез. М.: Научный мир; 2000: 75–96.
  24. Метельская М.А., Рогов Ю.И. Экспрессия предикторов неоплазий PTEN и PAX-2 в эндометрии. Здравоохранение. 2013; 1: 26–31.
  25. Бантыш Б.Б., Пауков В.С., Коган Е.А. Иммуноморфологические особенности эпителиально-стромальных взаимоотношений при гиперплазии и раке эндометрия. Архив патологии. 2012; 74(3): 22–5.
  26. Xuebing P., TinChiu L., Enlan X., Jing L., Xiaowu H. Is endometrial polyp formation associated with increased expression of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-beta1? Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 159(1): 198–203.

 

Об авторах / Для корреспонденции

Коган Евгения Алтаровна, д.м.н., профессор, I патологоанатомическое отделение ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-23-77. E-mail: e_kogan@oparina4.ru
Саттаров Шухрат Нусратиллаевич, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 868-37-95. E-mail: docshuhrat@yahoo.com
Саркисов Сергей Эдуардович, д.м.н., профессор инновационного отделения малоинвазивных технологий в гинекологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 734-14-97. E-mail: 7341497@mail.ru
Файзуллина Нафиса Мунаваровна, с.н.с. I патологоанатомического отделения
ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон:8 (495) 438-23-11. E-mail: n_faizullina@oparina4.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь