Сулодексид и хронические заболевания почек: результаты экспериментальных и клинических исследований

Обсуждаются результаты экспериментальных и клинических исследований, демонстрирующие нефропротективные свойства сулодексида, в т. ч. его антиальбуминурическое действие.

Первые попытки применения гепарина и его аналогов в лечении хронических заболеваний почек относятся еще к 1950-м гг. [1]: при нефротическом синдроме, связанном с наличием нефропатии минимальных изменений (авторы использовали термин “липоидный нефроз”), его назначение сопровождалось уменьшением выраженности отеков и экскреции белков с мочой, а также некоторым увеличением диуреза. Интересно, что в данном клиническом исследовании ни один из пациентов не
получал глюкокортикостероидов, сегодня считающихся обязательными при нефропатии минимальных изменений, поскольку в нефрологии они еще, по существу, не применялись, – их терапевтический эффект был открыт Ph. Hench в 1949 г., всего за 5 лет до публикации обсуждаемой работы. Позже в других клинических исследованиях также удалось продемонстрировать способность гепарина уменьшать выраженность проявлений нефротического синдрома [2].

В нашей стране в работах школы Е.М. Тареева [3] был четко продемонстрирован гипотензивный и диуретический эффекты гепарина при хроническом гломерулонефрите. Сегодня эти эффекты во многом связывают со способностью гепарина подавлять продукцию альдостерона и улучшать функцию эндотелия [4]. Само по себе антитромботическое действие гепарина также оказывает положительное влияние на течение хронических заболеваний почек; сегодня при многих из них с успехом применяют
низкомолекулярные гепарины [5], нередко приобретающие решающую терапевтическую роль, например, при нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом [6].

Принципиально важной составляющей антипротеинурического действия гепарина считают также наблюдающуюся при его использовании активацию синтеза гепаран-сульфата, восстанавливающего отрицательный заряд гломерулярной базальной мембраны и тем самым уменьшающего ее проницаемость для отрицательно заряженных белковых молекул [7]. Клиническое значение данного механизма терапевтического действия гепарина подтверждено, в частности, при диабетической нефропатии [8]. В связи с этим гепарин (сегодня, по-видимому, в первую очередь низкомолекулярные гепарины) можно рассматривать как потенциальный компонент длительной терапии, направленной
на предупреждение необратимого ухудшения фильтрационной функции почек пациентов с протеинурическими хроническими нефропатиями. Тем не менее длительное применение гепаринов
нефрологическими больными зачастую невозможно: наряду с хорошо известными нежелательными явлениями, многие из которых становятся заметными по мере увеличения продолжительности терапии, сам по себе инъекционный путь введения этих препаратов не удобен для больного. В связи с этим особую актуальность приобретает поиск альтернативных терапевтических стратегий, особенно препаратов, которые можно назначать per os: cреди них в течение последнего десятилетия особое внимание привлекает сулодексид (глюкуроно-2-амино-2-дезоксиглюкоглюкан сульфат), в состав которого входят преимущественно гепариноид, но также и дермантан-сульфат.

Перспективы применения сулодексида при хронических заболеваниях почек во многом определяются именно восстановлением отрицательного заряда гломерулярной базальной мембраны. Комплекс гепаран-сульфат протеогликан считают важнейшим среди т. н. барьерных молекул базальной мембраны почечного клубочка [9], а ее повреждение или утрату называют в ряду приоритетных механизмов формирования протеинурии при мембранозной нефропатии, нефропатии минимальных
изменений, диабетической нефропатии [10, 11]; данное явление четко идентифицировано и в эксперименте, например, на модели нефрита Heymann [12]. Количество гепаран-сульфата в
субэндотелиальном экстрацеллюлярном матриксе существенно уменьшается не только при почечном воспалительном процессе, но и при сахарном диабете; а при образовании комплекса с липопротеинами низкой и очень низкой плотности он индуцирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, таким образом способствуя развитию атеросклероза [13].

Утрате гепаран-сульфат протеогликаном барьерной функции способствует также фермент гепараназа, под действием которой высвобождаются факторы, связывающие гепаран-сульфат и
приводящие к утрате им отрицательного заряда [14]. Активации гепараназы способствует гипергликемия, в условиях которой при диабетической нефропатии количество гепаран-сульфата в
гломерулярной базальной мембране существенно уменьшается параллельно с нарастанием протеинурии [15]. Взаимосвязь между активацией гепараназы, потерей гепаран-сульфата гломерулярной базальной мембраной и увеличением мочевой экскреции альбумина при диабетической нефропатии доказано результатами анализа образцов ткани почки, полученных при биопсии [16].
Следовательно, терапевтические стратегии, направленные на восстановление и/или сохранение гепаран-сульфата в гломерулярной...

А.А. Свистунов, В.В. Фомин