Супрессивная терапия хронической тазовой боли у пациенток с наружным генитальным эндометриозом

01.10.2013
940

Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова
Цель исследования. Изучение эффективности терапии диеногестом пациенток с хронической тазовой болью и наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) с учетом метаболизма эстрогенов. Материал и методы. 58 пациенток, средний возраст 29±1,7 года, c хронической тазовой болью и лапароскопически подтвержденным диагнозом НГЭ. Первая группа – пациентки с соотношением метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 менее 2,0; вторая группа – пациентки с нормальным метаболизмом (соотношение 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 более 2,0). Все пациентки после хирургического лечения НГЭ принимали прогестаген диеногест 2 мг 12 месяцев. Интенсивность болей оценивали по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) в баллах. Результаты исследования. У пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов достоверно чаще (р

Каждая десятая женщина, независимо от социально-экономического статуса и возраста, по данным Global Study of Women’s Health, страдает наружным генитальным эндометриозом (НГЭ). По данным исследования World Endometriosis Research Foundation, снижение качества жизни, трудоспособности, экономические потери, связанные с неспособностью женщин работать из-за хронической тазовой боли, в два раза превышают прямые медицинские затраты [1]. Все это позволяет отнести генитальный эндометриоз к социально-значимым заболеваниям.

Патогенез эндометриоза до конца не изучен. Доказана эстроген-зависимость данного заболевания. Несмотря на овуляторный менструальный цикл, у пациенток с НГЭ отмечена локальная гиперэстрогения в гетеротопическом эндометрии, которая активирует циклооксигеназу-2 и синтез простаглантина E2. Известно, что простагландины являются медиаторами боли, способствуют экспрессии ароматазы P450 и, как следствие, повышению локального синтеза эстрадиола.

В последнее время появились работы, посвященные нарушению метаболизма эстрогенов при гормонозависимых заболеваниях органов репродуктивной системы [2]. Эстрогены под действием ферментов группы цитохромов Р450 подвергаются трансформации с образованием основных метаболитов: 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) и 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1). 2-ОНЕ1 – метаболит, обладающий слабым эстрогенным эффектом и не оказывающий пролиферативного действия. 16α-ОНЕ1 – агрессивный (канцерогенный) метаболит с онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов; ему принадлежит ведущая роль в формировании патологических пролиферативных состояний тканей и гормонально зависимых опухолей органов репродуктивной системы. Можно предположить, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов – 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в сторону повышения синтеза агрессивного метаболита 16α-ОНЕ1 является причиной развития эстроген-зависимых пролиферативных заболеваний органов мишеней и, возможно, локально гипер­эстрогении в гетеротопическом эндометрии [2].

Поскольку синтез эстрадиола прогрессивно нарастает в растущем доминантном фолликуле, достигая максимума в преовуляторном периоде, то очевидно, что супрессивная терапия, направленная на подавление фолликулогенеза и снижение продукции эстрогенов, является патогенетически обоснованной терапией.

Целью настоящего исследования стало изучение эффективности антигонадотропной терапии диеногестом пациенток с хронической тазовой болью и НГЭ с учетом метаболизма эстрогенов.

Материал и методы исследования

Обследованы 58 пациенток репродуктивного возраста, средний возраст 29±1,7 года, с НГЭ (эндометриомы яичников), у которых диагноз был установлен при лапароскопии, и 20 практически здоровых женщин репродуктивного возраста, средний возраст 26±1,3 года, в качестве группы контроля. На основании результатов исследования метаболитов эстрогенов было выделено 2 группы обследованных пациенток. Первая группа представляет собой пациенток, соотношение метаболитов эстрогенов у которых сдвинуто в сторону преобладания канцерогенных фракций (соотношение 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 менее 2,0). Вторую группу пациенток составили женщины с нормальным метаболизмом (соотношение 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 более 2,0).

I группа – 26 пациенток (44,8% больных), соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 варьировало в пределах от 0,5 до 1,1, составляя в среднем 0,8±0,2. Возраст пациенток был от 24 до 40 лет, составляя в среднем 30,1±1,2 года.

II группа – 32 пациентки (55,2% больных), соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 варьировало от 2,3 до 3,2, составляя в среднем 2,3±0,3. Возраст колебался от 21 до 38 лет, составляя в среднем 28,2±1,6 года.

III группа (группа контроля) – 20 пациенток, соотношение метаболитов эстрогенов 2 ОНЕ1/16 ОНЕ1 в среднем составило 2,4±0,5. Возраст пациенток варьировал от 24 до 36 лет, составляя в среднем 27,8±2,1 года.

В работе использовали комплекс методов исследования: общеклинические, ультразвуковое исследование, биохимические, эндоскопические (лапароскопия, гистероскопия), морфологические. Концентрацию метаболитов эстрогенов в моче определяли при помощи тест-систем ESTRAMET (Immunocare, USA). Тест система ESTRAMET 2/16 ELISA представляет собой набор для количественного определения соотношения метаболитов эстрогенов в моче (2ОНЕ1 и 16НЕ1) методом иммуноферментного анализа. В норме их соотношение – более 2.

Результаты исследования и их обсуждение

Основной причиной обращения пациенток были тазовые боли (n=58). При анализе полученных данных с результатами комплексного обследования выявлено достоверное различие (р

В I группе обследованных пациенток достоверно чаще (р

Дисменорея одинаково часто встречалась у всех пациенток и достоверно не различалась по группам (р>0,05).

Наши данные согласуются с результатами Global Study of Women’s Health [3]. Известно, что дисменорея сопровождается гиперпростагландинемией, являющейся ключевым механизмом локальной гиперэстрогении в эндометриоидных гетеротопиях.

У пациенток с тазовыми болями I группы достоверно чаще (р

У всех пациенток отмечались различные психоэмоциональные симптомы, связанные со снижением качества жизни, обусловленные основным заболеванием. Многочисленные исследования подтверждают данный факт [3–7].

Семейный анамнез больных показал достоверно большую (р

Так по данным Wheeler результаты генетических исследований указывают на то, что вероятность развития эндометриоза в 3–10 раз выше среди родственниц первой степени родства женщин с этим заболеванием по сравнению с женщинами контрольной группы [8, 10]. По мнению Л.В. Адамян, E.Н. Андреевой [9], наследственная предрасположенность к эндометриозу определяется сложными генетическими дефектами, которые могут касаться нескольких генов.

У пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов достоверно чаще (р

Следует отметить, что все обследованные нами пациентки ранее не использовали гормональные методы контрацепции. Это могло быть одной из причин нарушения метаболизма эстрогенов, повышения локального синтеза эстрогенов и прогрессирования заболевания, клинически проявляющегося хронической тазовой болью.

Таким образом, у пациенток с конверсным метаболизмом эстрогенов достоверно чаще (р

Следующим этапом было хирургическое лечение эндоскопическим доступом: удаление эндометриоидных кист яичников с максимальным сохранением здоровой ткани во избежание снижения овариального резерва. [11–13].

Вторым этапом комбинированного лечения, учитывая патогенез заболевания, стало назначение супрессивной гормональной терапии, корректирующей гормональный дисбаланс на системном и локальном уровне, подавляющей секрецию эстрадиола яичниками и блокирующей пролиферативную активность в эндометриоидных гетеротопиях. Препаратом, обладающим такими свойствами, является прогестаген диеногест 2 мг, созданный для лечения эндометриоза.

Диеногест относится к прогестагенам четвертого поколения, обладает следующими свойствами: высокой селективностью, мощным прогестагенным воздействием на эндометрий, относительно коротким периодом полувыведения из кровотока (≈9–11 ч) и высокой биодоступностью при пероральном применении (≈90%), что снижает риск кумуляции при ежедневном приеме. Диеногест не обладает метаболическими и андрогенными эффектами, что крайне важно при его длительном использовании [14].

Антипролиферативный эффект диеногеста связан с его мощным противовоспалительным влиянием. На локальном уровне подавление провоспалительного каскада под влиянием диеногеста происходит с помощью прямого ингибирования NF kB и простагландина Е2, а также опосредованного влияния за счет снижения выработки эстрадиола в яичниках. Значимое подавление ангиогенеза в эндометриоидных очагах представляет особую важность, учитывая, что процессы неоангиогенеза, активированные эстрадиолом, являются ключевым патогенетическим звеном развития эндометриоза [15] (рис. 2 см. на вклейке).

Диеногест снижает уровень выработки яичниками эстрадиола только в пределах терапевтического окна [15], что не приводит к повышению пролиферации эндометрия, но позволяет избежать развития симптомов дефицита эстрогена (приливы, потеря костной ткани и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний).

Пациенткам с хронической тазовой болью назначали диеногест 2 мг/сут на длительное время (24 месяца и более), учитывая способность препарата, снижая продукцию эстрогенов в яичниках и уменьшая их концентрацию в плазме крови, подавлять трофические эффекты эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия.

Учитывая, что по данным Y. Shimizu [16] простагландин Е2 является не только главным медиатором боли, связанной с эндометриозом, но и веществом, которое способствует экспрессии ароматазы в гетеротопическом эндометрии, блокада синтеза простагландинов диеногестом снижает и экспрессию ароматазы.

У пациенток с хроническими тазовыми болями на фоне терапии диеногестом 2 мг после хирургического лечения через 12 месяцев отмечено достоверное (р

Так, по данным D.B. Redwine, J.T. Wright [17], рецидив дисменореи в течение 1 года после лапароскопического вмешательства отмечен почти у каждой третьей пациентки, не получавшей медикаментозного лечения.

Cупрессивная терапия, направленная на снижение продукции эндогенного эстрадиола в крови, является патогенетически обоснованной [18]. Полагаем, что низкий уровень эндогенного эстрадиола не может способствовать конверсному метаболизму, то есть превалированию канцерогенных фракций (16 ОН/2ОН менее 2) и усилению пролиферативной активности в очагах гетеротопического эндометрия.

За период наблюдения 12 месяцев все пациентки отметили хорошую переносимость препарата диеногест 2 мг и ни одна не отказалась от лечения. У 4 пациенток наблюдались скудные кровянистые выделения в первые 3 месяца терапии. Три пациентки отметили незначительную прибавку массы тела (в среднем 1,5 кг) в первые два месяца лечения, далее масса тела вернулась к исходным значениям. Полагаем, что это связано со стрессовой реакцией на хирургическое вмешательство, а не с приемом препарата. Также не было отмечено эстрогендефицитных симптомов.

Показано, что у пациенток с хронической тазовой болью степень регресса болевого синдрома на фоне проведенной комбинированной терапии (хирургическое + диеногест 2 мг) была достоверно выше (р

Таким образом, супрессивная терапия, направленная на снижение продукции эндогенного эстрадиола в крови, является патогенетически обоснованной. Поскольку НГЭ – это хроническое рецидивирующее эстрогензависимое заболевание, то необходимо проводить длительную терапию диеногестом для профилактики рецидива заболевания.

Список литературы

  1. Adamson G.D., Hummelshoj L. Creating solutions in endometriosis: global callsboration through the World Endometriosis Reserch Foundation. J Endometriosis 2010; 2:3-6.
  2. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов.// Москва: Молодая гвардия. 2009.171с.
  3. Neil P. Johnson, Lone Hummelshoj Consensus on current management of endometriosis for the World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Hum Reprod first published online July 12, 2013 doi:10.1093/humrep/det282
  4. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P, D'Hooghe T, De Cicco Nardone F, De Cicco Nardone C, Jenkinson C, Kennedy SH, Zondervant ZT, Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril 2011;96(2):366-73.
  5. Moniek M. ter Kuile, Philomeen T. M. Weijenborg, P. Spinhoven Sexual Functioning in Women with Chronic Pelvic Pain: The Role of Anxiety and Depression J Sex Med2010;7:1901–1910
  6. Sepulcri R de P, do Amaral VF. Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009 Jan; 142(1):53-6. Epub 2008 Nov 17.
  7. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М. 2003.
  8. Wheeler JM. Epidemiology and prevalence of endometriosis. Infertil Reprod Med Clin North Am 1992;3:545-9
  9. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. М: Медицина 2006;416
  10. Kennedy S.H., Mardon H.J., Barlow D.H. Familial endometriosis. J Ass Reprod Genet 1995;72:32—34.
  11. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 272 с
  12. El-Sahwi K., El-Faham M., Ei-Sahwi S. Laparoscopic management of ovarian endometriomas: incision peeling versus coagulation. Proceedings of XIX World Congress on Fertility & Sterility. Durban, South Africa, 2007; FC1502: 78.; Koninckx P.R., Barlow D.;
  13. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: руководство для врачей. Медицина 2006; 416.
  14. Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis: a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial. Hum Reprod 2010;25:633-41.
  15. Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Aso T, Fukunaga M, Hagino H, et al. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis—a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial. Fertil Steril 2009:675-81.
  16. Shimizu Y, et al. Steroids 2011;76(1-2):60–7.
  17. Redwine DB, Wright JT. Laparoscopic treatment of complete obliteration of the cul-de-sac associated with endometriosis: long-term follow-up of en bloc resection. Fertil Steril 2001;76:358-65.
  18. Leyland N, et al. J Obstet Gynaecol Can 2010;32:S1–S32 ;Deutsche Gesellschaft fuer Gynaekologie and Geburtshilfe e.V. Diagnostik und Therapie der Endometriose (S1). 2010; Fertility and Sterility® Vol. 97, No. 2, February 2012 0015-0282

Об авторах / Для корреспонденции

Прохорова Мария Викторовна., аспирантка кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1, тел (499) 172-99-34 mgmsugyn@mail.ru
Манухин Игорь Борисович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1, тел (499) 172-99-34 mgmsugyn@mail.ru
Геворкян Марианна Арамовна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1, тел (499) 172-99-34 mgmsugyn@mail.ru
Смирнова Светлана Олеговна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20/1, тел (499) 172-99-34 mgmsugyn@mail.ru

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь