Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы №4 / 2012
Связь микрофлоры толстого кишечника с возникновением колоректального рака
Микрофлора кишечника человека насчитывает приблизительно 100 трлн микроорганизмов, относящихся к 36 000 видов. Она играет важную роль в поддержании местного и системного гомеостаза хозяина-макроорганизма, выполняя ряд жизненно важных функций. При нарушениях функционирования кишечной микрофлоры риск развития значительного числа заболеваний может повышаться. В обзоре рассматривается роль микрофлоры кишечника в развитии колоректального рака. Анализ литературных данных позволил обозначить основные группы механизмов канцерогенеза, ассоциированного с действием представителей кишечной микрофлоры (метаболические, иммунные и собственно микробные), определить бактерии с потенциально канцерогенным действием и предложить перспективные как с теоретической, так и с практической точки зрения направления изучаемой области науки. Особенно актуальным выглядит исследование роли пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков на риск развития рака, а также изучение взаимодействий между основными факторами риска развития рака, микрофлорой кишечника и вероятностью возникновения злокачественных опухолей ободочной и прямой кишки. Судя по наметившейся в последние годы тенденции к увеличению доли случаев рака, ассоциированных с биологическими канцерогенами, а также благодаря непрерывному прогрессу методов молекулярной биологии в будущем, вероятно, будет открыто множество связей представителей микрофлоры тела человека с риском развития различных типов злокачественных новообразований.
Согласно последним данным [1], толстый кишечник человека населен приблизительно 100 трлн бактерий, относящихся к 36 000 видов (1011 бактерий на грамм кишечного содержимого), образующим его микрофлору. Считается, что количество генов представителей кишечной микрофлоры превышает аналогичное у человека более чем в 150 раз [2], что в сочетании с открытием у данных организмов ряда жизненно необходимых функций позволило сделать вывод о Homo sapiens как о «суперорганизме», коэволюционно развивающемся параллельно со своей микрофлорой [3]. Геном такого «суперорганизма», таким образом, целесообразно представлять как «метагеном», включающий в себя гены собственно человека как биологического вида и гены организмов, составляющих его микрофлору [3]. Основная сложность в детальном определении состава кишечной микрофлоры до последних лет состояла в том, что около 70–80% ее представителей не культивируются в лабораторных условиях [4]. Вместе с тем последние достижения в области методов молекулярной биологии позволили сделать очередной прорыв в микробиологии и приступить к интенсивной расшифровке качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, а также к детальному изучению взаимодействий составляющих ее организмов как с хозяином, так и между собой [4]. Фундаментальные сравнительные исследования привели к пониманию того факта, что каждый человек обладает уникальным составом микрофлоры, который во многом определяется в течение первых лет его жизни, однако подвержен значительным обратимым и необратимым изменениям под влиянием множества факторов (возраст, изменение условий окружающей среды, тип питания, применение различных лекарственных средств, патологические процессы в организме и др.) [5]. Абсолютное большинство представителей микрофлоры кишечника являются бактериями, более 99% из них относятся к 7 основным типам: Firmicutes, Bacteroidetes (эти два типа являются доминирующими), Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobiaи Cyanobacteria (так называемые субдоминантные типы) [6]. Эти микроорганизмы играют важную роль в поддержании как местного, так и системного гомеостаза хозяина-макроорганизма, синтезируя ряд витаминов и аминокислот, ферментируя непереваренные субстраты и эндогенную слизь (что приводит к образованию короткоцепочечных жирных кислот, являющихся источником энергии и стимулирующих всасывание солей и воды), принимая участие в биотрансформации желчных кислот (что существенно для метаболизма холестерола и глюкозы), способствуя анатомическому развитию кишечника, развитию и регуляции работы иммунной системы (особенно местной), препятствуя колонизации толстого кишечника патогенными агентами, стимулируя выработку слизи и антимикробных белков, укрепляя барьер между полостью и тканями кишечника, регулируя витальные процессы клеток кишечника (пролиферацию, рост, дифференцировку, выживание и гибель), контролируя ангиогенез в окружающих тканях и выполняя ряд других, менее необходимых функций [7]. Таким образом, при нарушениях функционирования кишечной микрофлоры повышается риск развития значительного числа заболеваний (инфекционных, метаболических, аутоиммунных, онкологических, неврологических и эндокринных) [4]. В данном обзоре анализируется роль микрофлоры кишечника в развитии колоректального рака. Особую актуальность этой проблеме придает то, что данный тип злокачественных опухолей является третьим по распространенности и четвертым по смертности в мире [8]. При выявлении заболевания на поздней стадии 5-летняя выживаемость не превышает 10%, однако при обнаружении на ранней стадии этот показатель может достигать 90% [8]. Следовательно, проблема разработки и внедрения в практику новых методов определения риска развития колоректального рака для профилактики и ранней диагностики стоит достаточно остро, при этом новые предиктивные маркеры вероятности возникновения этого типа злокачественных новообразований вполне могут быть найдены в изменениях качественного и количественного состава кишечной микрофлоры [9].
Механизмы канцерогенеза, ассоциированные с микрофлорой кишечника человека
1. Метаболические механизмы
Основой действия данной группы механизмов является то, что представители кишечной микрофлоры принимают активное участие в деградации, модификации, биотрансформации и детоксификации химических соединений, поступающих в толстый кишечник после приема пищи и ее переработки в более проксимальных отделах желудочно-кишечного тракта.
Так, S.J. O’Keefe и соавт. [10] обратили внимание на то, что колоректальный рак среди коренного населения Африки встречается в 65 раз реже, чем среди афроамериканцев. В своем исследовании эти авторы обнаружили, что такая зависимость заболеваемости от региона проживания независимо связана, помимо остальных факторов, с обильным употреблением мяса и животных жиров, что ведет к увеличению содержания в кишечнике афроамериканцев 7α-дегидроксилирующих бактерий (в частности, рода Clostridium). Изв...
