Кардиология №9 / 2015
Связь носительства аллеля A полиморфного маркера G(–238)A гена TNF-α с неблагоприятным прогнозом у больных с хронической систолической сердечной недостаточностью
1ФГБУ Центральная клиническая больница с поликлиникой Управления делами Президента РФ, Москва; 2ГБУЗ «Городская клиническая больница №51» Департамента здравоохранения г. Москвы; 3ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ; 4ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва; 5ФГБУ Федеральный научно-клинический центр специализированных видов клинической помощи и медицинских технологий ФМБА России, Москва; 6ФГБУН Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Москва
Цель исследования: изучить связь полиморфных маркеров генов интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли (TNF) с неблагоприятными исходами у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Материал и методы. В исследование включен 151 больной, госпитализированный в связи с декомпенсацией ХСН вследствие нарушения общей систолической функцией левого желудочка (фракция выброса ≤40%), после стабилизации состояния . Определяли уровни фактора некроза опухоли (ФНО и интерлейкина (ИЛ-6) и генотипы полиморфного маркера G(–238)A гена TNF (rs361525) и полиморфного маркера G(–174)C гена IL-6 (rs1800795). Регистрировали неблагоприятные исходы в течение 2-летнего периода наблюдения. Результаты. Средний возраст больных составил 64,5 года. Уровень NT-proBNP составил 2481,1±199,86 фмоль/мл, ИЛ-6 — 21,8±7,46 пг/мл, ФНО — 10,07 пг/мл (±0,65). 138 больных (91,4%) оказались носителями генотипа GG полиморфного маркера G(–238)A гена TNF, 13 (8,6%) — носителями генотипа AG, носителей генотипа АА выявлено не было. 54 больных (35,8%) имели генотип GG полиморфного маркера G(–174)C гена IL-6, 69 (45,7%) — генотип GC, 28 (18,5%) — генотип СС. Связи между уровнями ИЛ-6, ФНО и носительством того или иного генотипа выявлено не было, также не обнаружено связи между неблагоприятным клиническим течением ХСН и уровнями ИЛ-6 или ФНО. Среднее время дожития до повторного эпизода декомпенсации ХСН (в том числе с летальным исходом) было значимо короче у носителей аллеля A полиморфного маркера G(–238)A гена TNF (243±97,7 дней), по сравнению с носителями аллеля G (947±78,3 дней; р=0,018). Также у носителей аллеля A среднее время до наступления смерти от любых причин было значимо меньше (289±122,9 дней) по сравнению носителями аллеля G (1039±73,3 дней; р=0,003). Изученный полиморфизм гена IL-6 прогностического значения не имел. Таким образом, получены данные о связи между носительством аллеля A полиморфного маркера G(–238)A гена TNF и неблагоприятным прогнозом у больных с ХСН и сниженной систолической функцией ЛЖ.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — последняя часть так называемого сердечно-сосудистого континуума, является не только сложно корректируемым состоянием, но и создает очень выраженную финансовую нагрузку на систему здравоохранения. Именно поэтому прогнозирование ее течения с целью индивидуализации лечения до сих пор остается актуальной и далекой от решения задачей. Выявлено значительное число факторов, ассоциированных с неблагоприятными исходами этого заболевания. Наиболее значимые немодифицируемые факторы неблагоприятного прогноза при ХСН — это старший возраст, пол, ишемическая этиология, ряд сопутствующих заболеваний (сахарный диабет (СД), депрессия, когнитивные расстройства, тяжелые болезни органов дыхания, хроническая болезнь почек и др.). Кроме того, значительное число факторов изменяются параллельно улучшению прогноза и могут использоваться как маркеры эффективности лечения. Так, уменьшение функционального класса (ФК), увеличение переносимости нагрузки, нормализация ритма и частоты сердечных сокращений, снижение уровня натрийуретических пептидов ассоциировано с уменьшением времени до развития неблагоприятного исхода. Описано более 100 факторов, которые могут быть ассоциированы с неблагоприятным исходом заболевания [1].
Среди многочисленных механизмов, участвующих в развитии ХСН, отдельного внимания заслуживают иммунологические процессы.
Первой работой, в которой обнаружена повышенная активность воспаления при ХСН, считается наблюдение S.K. Elster и соавт., которые в 1956 г. опубликовали сообщение, в котором описали увеличение уровня С-реактивного белка (СРБ) у 40 больных ХСН. Здесь же описано снижение у некоторых больных уровня СРБ на фоне компенсации заболевания [2]. Позже, в 1990 г., В. Levine и соавт. [3] обнаружили увеличенный уровень фактора некроза опухоли (ФНО) у больных тяжелой ХСН, осложненной кахексией.
Реакции, которые относят к разряду воспалительных, участвуют в развитии дисфункции левого желудочка, прямом негативном влиянии на сократительную способность миокарда, развитии гипертрофии миокарда, развитии фиброза миокарда, нарушениях митохондриальных процессов генерации энергии [4].
При исследовании когорты больных из базы Finnish Acute Heart Failure Study (FINN-AKVA) на предмет ассоциации ФНО, других маркеров воспаления (интерлейкинов (ИЛ) — 6, 10), традиционных факторов (натрийуретические пептиды) с частотой смерти больных с острой декомпенсацией ХСН было обнаружено, что ФНО наряду с ИЛ-6 и мозговым натрийуретическим пептидом (BNP), возрастом и хронической почечной недостаточностью являются независимыми предикторами смерти в течение года после острой декомпенсации [5]. В то же время исследований прогностической значимости полиморфизма генов ИЛ-6 (IL-6) и ФНО (TNF) в сопоставлении с их уровнем в плазме не проводилось.
Целью нашего исследования было изучение прогностической значимости определения уровня ИЛ-6, ФНО и полиморфизма их генов у больных ХСН.
Материал и методы
В исследование включен 151 больной, госпитализированный в связи с декомпенсацией ХСН. Основным критерием включения в исследование было наличие нарушения сократительной функции левого желудочка (ЛЖ). В качестве порогового было выбрано значение фракции выброса (ФВ) ЛЖ ≤40%, измеренной при трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ). В исследование включались больные с ХСН различной этиологии — постинфарктный кардиосклероз, мерцательная аритмия (МА), дилатационная кардиомиопатия. В группе больных преобладали мужчины — 104 (68,9%). Средний возраст составил 64,5 года (60,9 года для мужчин и 72,8 года для женщин). Инфаркт миокарда (ИМ) ранее перенесли 111 больных (73,6%), постоянную форму МА имели 50 больных (32,8%), 132 (87,1%) имели артериальную гипертонию (АГ), 45 больных (30,2%) — СД. Среднее значение ФВ ЛЖ составило 29,6±0,57%. У 3 больных (2%) на момент стабилизации состояния ФК ХСН соответствовал I по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), у 42 (27,8%) — II, у 69 (45,7%) — III, у 37 (24,5%) — IV. Подробная клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Включение больного в исследование производилось после стабилизации ХСН и принятия лечащим врачом решения о возможности выписки из стационара. У всех больных после получения письменного согласия на сбор данных и дальнейшее наблюдение производились детальный сбор анамнеза, заполнение индивидуальных регистрационных карт, трансторакальная ЭхоКГ, а также забор крови для определения уровней биомарк...
