Связь полиморфизма гена FBLN5 с риском развития пролапса тазовых органов у женщин с травмами мягких родовых путей

31.01.2015
1036

1ГБОУ ВПО Российский научный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета, Москва; 2ФГБУН Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва, Россия

Цель исследования. Поиск полиморфных вариантов гена FBLN5, ассоциированных с риском развития пролапса тазовых органов (ПТО) у женщин.
Материал и методы. В исследование были включены 502 пациентки, из которых у 210 был диагностирован ПТО 2–4-й степени (POPQ), 292 – без пролапса.
Результаты исследования. Было обнаружено, что в группе с родовыми травмами минорные аллели rs12586948-A, rs2018736-С и rs2474028-Т чаще встречались у женщин с ПТО по сравнению с контрольной группой. Минорный аллель rs12589592-А чаще встречался у здоровых женщин. Гаплотип, состоящий из рисковых аллелей rs12586948(A) – rs2018736(C) – rs12589592(G) – rs2474028(T), при частоте встречаемости 16,12% характеризовался значимостью эффекта: P=0.0079, OR=3,51, 95% ДИ: 1,40-8,78.
Заключение. Генетический статус, определяемый носительством выявленных рисковых и протективных аллелей гена FBLN5, позволяет диагностировать риск развития ПТО у женщин с повреждениями мягких родовых путей в анамнезе.

Несмотря на широкое распространение пролапса тазовых органов (ПТО), патофизиология и естественный процесс развития данного заболевания недостаточно изучен. Эпидемиологические исследования показали, что вагинальные роды и старение являются главными факторами риска развития ПТО [1]. G. Rortveit с коллегами отметили, что каждые последующие роды увеличивают риск возникновения пролапса: у однократно рожавших женщин OR=2,8 (95% ДИ: 1,1–7,2), после двух родов OR=4,1 (95% ДИ: 1,8–9,5), а в случаях трех и более родов OR=5,3 (95% ДИ: 2,3–12,3) [2]. Однако есть данные, что в формировании пролапса гениталий решающую роль играет не столько количество родов, сколько их особенности. Риск развития заболевания увеличивается при осложненном течении беременности и родов, в том числе при стремительных родах, разрывах промежности, наложении акушерских щипцов, вакуум-экстракции плода, эпизио- и перинеотомии, а также при крупном плоде, в результате перерастяжения и повреждения тканей связочного аппарата матки и тазового дна [3–5].

Механизмы, посредством которых происходит ослабление поддерживающих структур тазового дна, до сих пор окончательно не известны. Кроме того, неясны механизмы, откладывающие (пролонгирующие) клинические проявления генитального пролапса на долгие годы.

Исследования показали, что ключевым, решающим фактором для восстановления поддерживающих структур после вагинальных родов является синтез и соединение эластических волокон стенки влагалища [6]. Важную роль в данном процессе играет белок соединительной ткани фибулин-5 (FBLN5). FBLN5 является ключевым белком для сборки эластических волокон и, вероятно, выступает связующим звеном между клетками и тропоэластином для эффективного перекрестного взаимодействия и объединения тропоэластина в зрелые эластические волокна [7, 8].

Предполагается, что генетически обусловленные различия в строении и/или регенерации соединительной ткани могут вносить свой вклад в развитие пролапса органов тазового дна [9, 10]. Мутации в гене FBLN5 обусловливают развитие синдрома вялой кожи и возрастную дегенерацию макулы [11]. В экспериментальных исследованиях показана роль матриксного белка FBLN5 в аномальном эластогенезе, увеличении протеазной активности и ослаблении «поддержки» тазовых органов с возрастом [12]. Таким образом, ген FBLN5 может рассматриваться как один из наиболее перспективных для изучения в качестве гена предрасположенности к ПТО.

Целью данного исследования является поиск полиморфных вариантов гена FBLN5, ассоциированных с риском развития ПТО у женщин.

Материал и методы исследования

В исследовании приняли участие 502 пациентки из клинической базы кафедры акушерства и гинекологии № 1 лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова. Участницы были разделены по принципу наличия или отсутствия ПТО на 2 клинические группы – основную группу составили 210 женщин с ПТО II–IV стадии по системе POP-Q, а контрольную – 292 женщины без генитального пролапса; средний возраст в группах составил 57,65±10,80 и 57,25±12,70 года соо...

Список литературы

1. Kim C.M., Jeon M.J., Chung D.J., Kim S.K., Kim J.W., Bai S.W. Risk factors for pelvic organ prolapse. Int. J. Gynecol. Obstet. 2007; 98: 248-51.
2. Rortveit G., Brown J.S., Thom D.H., Van Den Eeden S.K., Creasman J.M., Subak L.L. Symptomatic pelvic organ prolapse: prevalence and risk factors in a population-based, racially diverse cohort. Obstet. Gynecol. 2007; 109(6): 1396-403.
3. Fritel X., Ringa V., Varnoux N., Zins M., Bréart G. Mode of delivery and fecal incontinence at midlife: a study of 2,640 women in the Gazel cohort. Obstet. Gynecol. 2007; 110(1): 31-8.
4. Handa V.L., Blomquist J.L., McDermott K.C., Friedman S., Muñoz A. Pelvic floor disorders after vaginal birth: effect of episiotomy, perineal laceration, and operative birth. Obstet. Gynecol. 2012; 119: 233-9.
5. Memon H.U., Handa V.L. Vaginal childbirth and pelvic floor disorders. Womens Health (Lond Engl) 2013; 9: 265-77.
6. Nguyen A.D., Itoh S., Jeney V., Yanagisawa H., Fujimoto M., Ushio-Fukai M., Fukai T. Fibulin-5 is a novel binding protein for extracellular superoxide dismutase. Circ. Res. 2004; 95(11): 1067-74.
7. Mecham R.P., Davis E.C. Elastic fiber structure and assembly. In: Urchenco P.D., Birk D.E., Mecham R.P., eds. Extracellular matrix assembly and structure. San Diego: Academic Press; 1994: 281-310.
8. Wagenseil J.E., Mecham R.P. New insights into elastic fiber assembly. Birth Defects Res. C Embryo Today. 2007; 81(4): 229-40.
9. Kluivers K.B., Dijkstra J.R., Hendriks J.C., Lince S.L., Vierhout M.E., van Kempen L.C. COL3A1 2209G>A is a predictor of pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2009; 20(9): 1113-8.
10. Bortolini M.A., Rizk D.E. Genetics of pelvic organ prolapse: crossing the bridge between bench and bedside in urogynecologic research. Int. Urogynecol. J. 2011; 22(10): 1211-9.
11. Jones R.P., Ridley C., Jowitt T.A., Wang M.C., Howard M., Bobola N. et al. Structural effects of fibulin-5 missense mutations associated with age-related macular degeneration and cutis laxa. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2010; 51(5): 2356-62. Available at: http://omim.org/entry/604580
12. Drewes P.G., Yanagisawa H., Starcher B., Hornstra I.K., Csiszar K., Marinis S.I. et al. Pelvic organ prolapse in fibulin-5 knockout mice: pregnancy changes in elastic fiber homeostasis in mouse vagina. Am. J. Pathol. 2007; 170(2): 578-89.
13. Badger S.A., Soong C.V., O'Donnell M.E., Sharif M.A., Makar R.R., Hughes A.E. Common polymorphisms of fibulin-5 and the risk of abdominal aortic aneurysm development. Vasc. Med. 2010; 15(2): 113-7.
14. Brión M., Sanchez-Salorio M., Cortón M., de la Fuente M., Pazos B., Othman M. et al.; Spanish multi-centre group of AMD. Genetic association study of age-related macular degeneration in the Spanish population. Acta Ophthalmol. 2011; 89(1): e12-22.
15. Малхасян В.А., Абрамян К.Н. Эпидемиология, патогенез и факторы риска пролапса гениталий у женщин: обзор зарубежной литературы. Тихоокеанский медицинский журнал. 2011; 1: 9-13.
16. Сухих Г.Т., Данилов А.Ю., Боташева Д.А. Роль иммуногистохимических и генетических факторов в уточнении этиологии и патогенеза пролапса гениталий у женщин. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012; 2: 47-50
17. Klutke J., Ji Q., Campeau J., Starcher B., Felix J.C., Stanczyk F.Z., Klutke C. Decreased endopelvic fascia elastin content in uterine prolapse. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2008; 87(1): 111-5.
18. Northington G.M. Fibulin-5: two for the price of one maintaining pelvic support. J. Clin. Invest. 2011; 121(5): 1688-91.
19. Budatha M., Roshanravan S., Zheng Q., Weislander C., Chapman S.L., Davis E.C. et al. Extracellular matrix proteases contribute to progression of pelvic organ prolapse in mice and humans. J. Clin. Invest. 2011; 121(5): 2048-59.
20. Zhao B.H., Zhou J.H. Decreased expression of elastin, fibulin-5 and lysyl oxidase-like 1 in the uterosacral ligaments of postmenopausal women with pelvic organ prolapse. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012; 38: 925-31.
21. Zhou Y., Ling O., Bo L. Expression and significance of lysyl oxidase-like 1 and fibulin-5 in the cardinal ligament tissue of patients with pelvic floor dysfunction. J. Biomed. Res. 2013; 27: 23-8.
22. Alperin M., Abromovitch S., Debes K. LOXL1 deficiency negatively impacts the biomechanical properties of the mouse vagina and supportive tissues. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct. 2008; 19(7): 977-86.
23. Ferrell G., Lu M., Stoddard P. A single nucleotide polymorphism in the promoter of the LOXL1 gene and its relationship to pelvic organ prolapse and preterm premature rupture of membranes. Reprod. Sci. 2009; 16(5): 438-46.
24. Liu X., Zhao Y., Gao J., Pawlyk B., Starcher B., Spencer J.A. et al. Elastic fiber homeostasis requires lysyl oxidase-like 1 protein. Nat. Genet. 2004; 36: 178-82.
25. Moalli P.A., Shand S.H., Zyczynski H.M., Gordy S.C., Meyn L.A. Remodeling of vaginal connective tissue in patients with prolapse. Obstet. Gynecol. 2005; 106(5): 953-63.
26. Закрытная О.С., Ящук А.Г. Молекулярно-генетические факторы развития пролапса гениталий и недержания мочи у женщин. В кн.: Сборник научных работ «Естествознание и гуманизм». Томск; 2007; т.4,вып.1: 28-9.
27. Kerkhof M.H., Hendriks L., Brolmann H.A. Changes in connective tissue in patients with pelvic organ prolapse—a review of the current literature. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct 2009; 20(4): 461-74.
28. Skorupski P., Jankiewicz K., Miotła P., Marczak M., Kulik-Rechberger B., Rechberge T. The polymorphisms of the MMP-1and the MMP-3genes and the risk of pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J. 2013; 24: 1033-8.
29. Дегтярева Ю.А., Иващенко Т.Э., Насыхова Ю.А., Беженарь В.Ф., Баранов В.С. Гены «предрасположенности» пролапса тазовых органов. Журнал акушерства и женских болезней. 2010; 59(3): 15-22.
30. Ward R.M., Velez Edwards D.R., Edwards T., Giri A., Jerome R.N., Wu J.M. Genetic epidemiology of pelvic organ prolapse: a systematic review. Am. J. Obstet. Gynecol. 2014; 211(4): 326-35. doi: 10.1016/j.ajog.2014.04.006.
31. Allen-Brady K., Cannon-Albright L., Farnham J.M., Teerlink C., Vierhout M.E., van Kempen L.C. et al. Identification of six loci associated with pelvic organ prolapse using genome-wide association analysis. Obstet. Gynecol. 2011; 118(6): 1345-53.
32. Handa V.L., Blomquist J.L., Knoepp L.R., Hoskey K.A., McDermott K.C., Munoz A. Pelvic floor disorders 5–10 years after vaginal or cesarean childbirth. Obstet. Gynecol .2011; 118(4): 777-84.

Об авторах / Для корреспонденции

Макаров Олег Васильевич, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: 117303, Россия, Москва, ул. Азовская, д. 22. Телефон: 8 (499) 613-56-40. E-mail: profmakarov@mail.ru
Камоева Светлана Викторовна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: 129128, Россия, Москва, ул. Малахитовая, д. 16. Телефон: 8 (499) 187-94-78, 8 (909) 970-38-74. E-mail: sv02016@yandex.ru
Хаджиева Марьям Борисовна, аспирант, м.н.с. лаборатории экологической генетики Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Губкина, д. 3. Телефон: 8 (499) 135-11-39. E-mail: m.had@mail.ru
Иванова Анастасия Владимировна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: doc.av.ivanova@gmail.com
Чумаченко Анастасия Геннадьевна, к.б.н., научный сотрудник лаборатории экологической генетики Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Губкина, д. 3. Телефон: 8 (499) 135-11-39. E-mail: a_chumachenko@mail.ru
Абилев Серикбай Каримович, д.б.н., профессор, зам. директора по научной работе Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Губкина, д. 3. Телефон: 8 (499) 135-73-25. E-mail: serikbai@mail.ru
Сальникова Любовь Ефимовна, д.б.н., в.н.с. лаборатории экологической генетики, главный научный сотрудник Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН. Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Губкина, д. 3. Телефон: 8 (499) 132-89-58. E-mail: salnikova@vigg.ru

Полный текст публикаций доступен только подписчикам

Нет комментариев

Комментариев: 0

Вы не можете оставлять комментарии
Пожалуйста, авторизуйтесь