Таргетная терапия больных муковисцидозом в Астраханской области: первый опыт

Актуальность. Кистозный фиброз поджелудочной железы является типичной генетической экзокринопатией, в основе которой лежит мутация гена, контролирующего структуру и функцию трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (cystic fibrosis transmembrane regulator – CFTR). Генетическая вариабельность гена CFTR может быть ассоциирована как со сниженным количеством, так и с полным отсутствием трансмембранного белка, который обеспечивает транспорт электролитов, а именно ионов хлора и натрия, в клетках экзокринных желез, что приводит к нарушению электрического потенциала клеток, дегидратации секрета, изменению его вязкости. До недавнего времени терапия больных муковисцидозом носила исключительно симптоматический характер, но с появлением таргетной терапии для этих пациентов открываются новые перспективы в отношении продолжительности и качества жизни. В Российской Федерации таргетная терапия для больных кистофиброзом поджелудочной железы стала доступной с начала 2021 г., когда в нашей стране был зарегистрирован препарат ивакафтор/лумакафтор (Оркамби). В настоящей статье описан опыт 12-недельного применения ивакафтора/лумакафтора в отношении троих детей с муковисцидозом в Астраханской области.
Методы. Предстартовый диагностический протокол включал измерение хлоридов потовой жидкости, оценку функции внешнего дыхания, определение индекса массы тела, показателей биохимического анализа крови, уровня панкреатической эластазы. Мониторирование перечисленных показателей производилось в декретированные сроки: на 14-е сутки, через 4 и 12 недель от начала терапии.
Результаты. На фоне проводимой терапии у двух пациентов отмечалось улучшение показателей функции внешнего дыхания и снижение уровня хлоридов потовой жидкости. У третьего пациента были отмечены нежелательные явления на фоне применения ивакафтора/лумакафтора в виде нарастания уровня печеночных трансаминаз, что послужило показанием к отмене терапии. Заключение. В ходе исследования получены неоднозначные результаты терапии ивакафтором/лумакафтором. С одной стороны, открываются благоприятные перспективы влияния на течение и прогноз заболевания за счет нормализации работы хлорного канала и улучшения клинического статуса пациентов, с другой стороны, развитие серьезных нежелательных явлений может проводить к отказу от выбранной терапии. Все вышеизложенное указывает на необходимость увеличения длительности наблюдения с вовлечением новых пациентов для объективизации и оценки долгосрочных результатов.

Введение

Кистозный фиброз поджелудочной железы является типичной генетической экзокринопатией, в основе которой лежит мутация гена, контролирующего структуру и функцию трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (cystic fibrosis transmembrane regulator – CFTR). Генетическая вариабельность гена CFTR может быть ассоциирована как со сниженным количеством, так и с полным отсутствием трансмембранного белка, который обеспечивает транспорт электролитов, а именно ионов хлора и натрия, в клетках экзокринных желез, что приводит к нарушению электрического потенциала клетки, дегидратации секрета, изменению его вязкости [1, 2].

До недавнего времени терапия больных муковисцидозом носила исключительно симптоматический характер, включая местные и системные антибактериальные препараты, муколитики различных классов, в т.ч. гиперосмолярные растворы, ферментотерапию, комплексы кинезиотерапии, ориентированные на возраст и состояние пациентов. Таким образом, комплекс лечебных мероприятий, с одной стороны, был ориентирован на разрыв замкнутого круга «воспаление—инфекция—воспаление», что приводило к улучшению клиренса бронхиального дерева и контролю легочных инфекций, с другой, заместительная терапия микросферическими ферментами с высокой липазной активностью компенсировала недостаточность поджелудочной железы, улучшая нутритивный статус больных. Такой комплекс мероприятий обеспечивал определенный контроль над течением заболевания, способствуя определенному повышению качества и продолжительности жизни больных с кистофиброзом поджелудочной железы. Новые достижения науки и фармацевтической промышленности развернули перед больными муковисцидозом новые перспективы. Несмотря на то что попытки создания этиотропного препарата (Аталурен), способного вызывать остановку стоп-кодона РНК-полимеразой с транскрипцией гена, оказались неудачными в связи с низкой клинической эффективностью, разработки были продолжены, но с переносом фокуса внимания на внутриплазматическую модификацию уже синтезированного белка и потенцирование его функции при встраивании в апикальную мембрану. В настоящее время все препараты таргетной терапии муковисцидоза подразделяются на два класса: корректоры, непосредственно способствуюющие образованию 3D-структуры трансмембранного белка, и потенциаторы, модифицирующие функцию встроенного в апикальную мембрану хлорного канала. Многообразие генетических мутаций и ассоциированных с ними вариантов структурной несостоятельности и дисфункции белка CFTR диктует дифференцированный подход к выбору патогенетической терапии. Для некоторых вариантов изменения генетической последовательности, относящихся к III–IV классам, рекомендован потенциатор ивакафтор, разрешенный к использованию у младенцев. В качестве патогенетической терапии для больных с генетическим диагнозом F508del/F508del предназначена комбинация корректора лумакафтора и потенциатора ивакафтора (Оркамби), а в случае гетерозиготного носительства мутации класса F508del с одним из 177 генетических вариантов с минимальной функциональностью используется тройная комбинация: ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор (Трикафта). Комбинированные препараты способны оказывать двойное действие, за счет чего регулируется транспорт электролитов между клетками и внеклеточной жидкостью, что приводит к нормализации вязкости секрета экзокринных желез [1, 2].

В Российской Федерации таргетная терапия для пациентов с кистофиброзом поджелудочной железы стала доступной с начала 2021 г., когда в нашей стране был зарегистрирован препарат ивакафтор/лумакафтор (Оркамби). Безусловно, появление таргетной терапии для больных муковисцидозом открывает новые перспективы в отношении продолжительности и качества жизни. В настоящей статье описан опыт 12-недельного применения ивакафтора/лумакафтора у троих детей с муковисцидозом в Астраханской области.

Методы

Сергиенко Д.Ф., Башкина О.А., Кузнецова Т.М.