Таргетная терапия рака молочной железы (новые направления)

Растущее понимание молекулярных явлений, происходящих при раке, привело к выявлению большого числа новых мишеней и параллельно к развитию множества новых методов противораковой терапии. Таргетная терапия сфокусирована на специфических молекулах в злокачественной клетке, включая ключевые молекулы, вовлеченные в процессы клеточной инвазии, метастазирования, апоптоза, контроля клеточного цикла и опухолевого ангиогенеза. Множество таргетных препаратов проходят испытания в клинических исследованиях. В данной статье представлены наиболее перспективные исследования новых таргетных средств и их комбинаций с традиционными цитостатиками.

Введение

Хотя существует множество препаратов для системной терапии метастатического рака молочной железы (РМЖ), большинство опухолей в конечном счете остаются нечувствительными к такому лечению. В последние годы в арсенале онкологов появилось несколько средств таргетной терапии, которые улучшают исходы у пациентов с солидными опухолями. Одним из них является трастузумаб (Герцептин) – моноклональное антитело, направленное против рецептора человеческого эпидермального фактора роста (HER2), показавшее себя как эффективное средство при лечении женщин с HER2-позитивным РМЖ [54]. Другой таргетный препарат, лапатиниб (Тайверб), – селективный обратимый двойной ингибитор рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР; HER1) и HER2.

Следующее моноклональное антитело – бевацизумаб, направленное против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF – vascular endothelial growth factor), недавно утверждено FDA (Food and Drug Administration) для лечения больных РМЖ [22, 42]. Однако большинство таргетных средств, зарекомендовавших себя перспективными в лечении РМЖ, все еще находятся на стадии преклинической или ранней клинической проверки. В данной статье представлен обзор имеющейся информации относительно средств таргетной терапии для лечения РМЖ. Трастузумаб исключен из этого обзора, поскольку его роль в лечении РМЖ четко установлена.

Семейство рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR)

EGFR (epidermal growth factor receptor) – это трансмембранный тирозинкиназный рецептор фактора роста, часто экспрессирующийся в эпителиальных опухолях. При РМЖ EGFR играет важную роль в развитии клеточной пролиферации и злокачественном росте [63].

Семейство EGFR состоит из четрех гомологичных рецепторов: ERBB-1 (EGFR/HER1), ERBB-2 (HER2-neu), ERBB-3 (HER3) и ERBB-4 (HER4). Три рецептора участвуют в развитии рака, роль ERBB-4 остается менее ясной. Шесть лигандов, известных как EGF-подобные лиганды, связываются с EGFR. После этого ре цептор EGFR активируется путем димеризации между двумя идентичными рецепторами (гомодимеризация) или между различными рецепторами одного семейства (гетеродимеризация). Димеризация приводит к фосфориляции нескольких внутриклеточных каталитических субстратов, включая компоненты Ras/Raf/митоген-активированного протеинкиназного (МАП) пути, фосфатидилинозитол-3-киназное PI3K/Akt/PTEN семейство и другие важные сигнальные пути, которые регулируют апоптоз, синтез белка, клеточную пролиферацию. Морфология внеклеточного пространства четвертого EGFR практически идентична, но отличается в функциональном смысле. Например, ERBB-3 снижает активность киназы, но может гетеродимеризоваться с другими ERBB-рецепторами. ERBB2/ERBB-3-димер, который считается самым активным ERBB-сигнальным димером, является фундаментальным для ERBB-2-переходного сигнала в опухоли с ERBB-2-амплификацией.

EGFR и HER2 часто гиперэкспрессированы при РМЖ, что связано с агрессивным клиническим течением и неблагоприятным исходом [25]. Кроме того, гиперэкспрессия EGFR была обнаружена в половине случаев трижды негативных опухолей молочной железы [46].

Прямые EGFR-ингибиторы: гефитиниб и эрлотиниб

Гефитиниб (Иресса) – это небольшая молекула, которая обратимо ингибирует аутофосфорилирование тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR и нисходящие сигналы [1, 6]. При изучении эскалации дозы (I фаза) у 88 больных с множественными солидными опухолями максимально переносимая доза (МПД) составила 1000 мг/сут, при этом наблюдалась III степень диареи и III степень сонливости [4]. Наиболее частыми побочными эффектами были акнеподобная сыпь и диарея.

Были проведены многоцентровые исследования II фазы, в которых сравнивали монотерапию гефитинибом и комбинацию гефитиниба с химиоили гормонотерапией при РМЖ. Монотерапия гефитинибом оказалась недостаточно эффективной. Хотя исследования комбинации лечебных средств не были рандомизированными, гефитиниб не увеличил эффективность терапии и время до прогрессирования.

Опубликован последний анализ двух рандомизированных исследований II фазы, сравнивавших терапию анастрозолом или тамоксифеном в комбинации с гефитинибом и терапию анастрозолом или тамоксифеном в комбинации с плацебо [15]. В обоих исследованиях больные с гормоночувствительной опухолью имели более длительную безрецидивную выживаемость при гормонотерапии в комбинации с гефитинибом.

Эрлотиниб (Тарцева) – это небольшая молекула, которая обратимо ин гибирует тирозинкиназу рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR и препятствует рецепторному аутофосфорилированию [51]. Преклинические исследования показали, что и эрлотиниб, и гефитиниб ингибируют in vitro пролиферацию РМЖ, а наибольшие эффекты проявляются в популяции HER2-позитивных клеток [1].

В клиническом исследовании монотерапии эрлотинибом больных метастатическим РМЖ основны...

Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Манихас А.Г., Бессонов А.А., Ермаченкова А.М., Щедрин Д.Е., Табагуа Т.Т., Гречухина И.А., Криворотько П.В., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Коларькова В.В.