Медицинский Вестник №16 (443) / 2008
Таргетная терапия злокачественных опухолей. Эрбитукс® (цетуксимаб). Механизм действия. Рекомендации по практическому применению
Последние исследования показали, что опухоли различной локализации имеют много общего. В настоящее время установлено, что в развитии многих форм рака ключевую роль играют рецепторы эпидермального фактора роста — EGFR.
Как известно, для нормального функционирования поверхностный эпителий должен регулярно обновляться путем нормальной клеточной пролиферации. Например, эпителий толстой кишки должен обновляться каждые шесть дней.
Повторяющаяся пролиферация увеличивает вероятность того, что определенного вида мутации могут превысить критический уровень, промотируя неконтролируемую пролиферацию эпителия, что значительно увеличивает риск развития опухоли.
Факторы роста, и в первую очередь эпидермальный фактор роста — EGF играют ключевую роль в развитии процесса неконтролируемой пролиферации клеток. В норме рецептор EGF существует в виде моноструктуры, что поддерживается на уровне клеточной памяти. В опухолевой клетке EGF связывается со своим рецептором, расположенным на внешней поверхности мембраны клетки, и изменяет его структуру таким образом, что рецептор приобретает способность объединяться с другими рецепторами, образуя спаренные рецепторы — димеры. В результате димеризации рецепторы могут активировать друг друга путем перекрестного фосфорилирования. Фосфорилирование рецептора запускает каскад взаимодействий с другими белками, обеспечивающими передачу сигнала размножения внутри клетки.
Активированный переносчик сигнала мигрирует к ядру клетки эпителия и через поры ядерной мембраны проникает внутрь, где вместе с другими транскрипционными факторами и РНК-полимеразой формирует транскрипционный комплекс с ДНК и стимулирует экспрессию генов, приводящих к переходу клеточного цикла в стадию митоза.
Кроме влияния на клеточный цикл, каждый активированный EGFR обеспечивает опухолевую клетку собственными сигналами выживания, источниками которых в норме являются окружающие клетки, и при отсутствии которых в норме запускается программа клеточной гибели — апоптоз. При отсутствии сигналов, запускающих апоптоз через рецепторы эпидермального фактора роста, опухолевые клетки способны выжить вне связи с тканью.
Повышение митотической активности и снижение процессов апоптоза способствуют росту опухоли. Когда диаметр опухоли достигает нескольких миллиметров, она начинает страдать от гипоксии. Недостаток кислорода вместе с активацией EGFR приводит к образованию про-ангиогенных факторов, таких как сосудисто-эндотелиальный фактор роста — VEGF. Сигналы VEGF стимулируют активную пролиферацию эндотелия кровеносных сосудов. Новообразование сосудов происходит в направлении структур — носителей факторов роста. Разросшаяся капиллярная сеть снабжает опухоль кислородом и питательными веществами, обеспечивая ее дальнейший рост.
Когда процессы васкуляризации опухоли завершены, раковые ...
