Течение и исходы беременности, наступившей в результате экстракорпорального оплодотворения, у пациенток с хроническим эндометритом, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» на прегравидарном этапе (рандо­мизированное контролируемое испытание «ТЮЛЬПАН 2»)

Хронический эндометрит (ХЭ) связан с неудачами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у 7,7–67,5% пациенток. Цель: Повысить эффективность ЭКО у пациенток с бесплодием, обусловленным ХЭ. Материалы и методы: 600 пациенток с бесплодием и ХЭ, нуждающихся в ЭКО, рандомизированы на 2 группы (по 300 человек). Лечение в I и II группах включало антибактериальную терапию (10 дней), прогестерон (6 месяцев) и в I группе – комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов (препарат «Суперлимф»; 1–4 курса через 2–3 месяца). Выполняли ЭКО с криопереносом одного эмбриона. Результаты: В результате лечения перед криопереносом в I и II группах беременность наступила у 57,0% против 38,7% (ОР=1,47; 95% ДИ: 1,24–1,75, р<0,001), живорождение – у 45,3 и 20,7% соответственно (ОР=2,19; 95% ДИ: 1,70–2,83, р<0,0001). Те же показатели среди пациенток 35 лет и более были выше при приеме препарата «Суперлимф» – в 1,6 и 2,6 раза соответственно, равно как и при бесплодии продолжительностью 5 лет и более. Терапия препаратом «Суперлимф» способствовала снижению риска выкидыша в ранние сроки, преждевременных родов и рождения маловесных детей в 2 раза по сравнению с терапией без него, преэклампсии – в 2 раза, гипоксии и задержки роста плода – в 3 раза, антенатальной гибели плода – в 6,7 раза соответственно. Заключение: Использование препарата «Суперлимф» в комплексе с АБ/прогестероном в период прегравидарной подготовки позволяет улучшить результаты ЭКО у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной ХЭ. Вклад авторов: Суханов А.А. – сбор клинического материала, формирование электронной базы данных, написание фрагментов статьи и ее редактирование; Дикке Г.Б. – анализ результатов статистической обработки клинического материала и их интерпретация, поиск литературных источников, написание статьи и ее редактирование после рецензирования; Остроменский В.В., Дикке Г.Б. – разработка концепции, дизайна и программы исследования, руководство в ходе исследования; Кукарская И.И. – организация исследования на клинической базе, руководство в ходе исследования; Шилова Н.В. – статистический анализ результатов исследования. Конфликт интересов: Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов и гарантируют, что статья является оригинальной работой авторов. Финансирование: Образцы препарата «Суперлимф» предоставило ООО «Биотехфарм» (Москва, Россия). Одобрение Этического комитета: Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (Тюмень, Россия) (окончательная версия протокола v3.0 от 20 июля 2019 г.). Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных. Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем. Для цитирования: Суханов А.А., Дикке Г.Б., Остроменский В.В., Кукарская И.И., Шилова Н.В. Течение и исходы беременности, наступившей в результате экстракорпорального оплодотворения, у пациенток с хроническим эндометритом, получавших комплексное лечение с использованием препарата «Суперлимф» на прегравидарном этапе (рандомизированное контролируемое испытание «ТЮЛЬПАН 2»). Акушерство и гинекология. 2023; 8: 123-134 https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.190

Авторы систематического обзора, выполненного в 2022 г., подчеркивают отсутствие согласованного определения «маточного фактора» бесплодия, включающего, кроме врожденных аномалий, и другие заболевания матки [1]. Вместе с тем в МКБ-10 бесплодие маточного происхождения содержит две нозологии – врожденные аномалии матки и дефект имплантации яйцеклетки. Последнее состояние многие исследователи связывают с хроническим эндометритом (ХЭ), который представляет собой локальное персистирующее воспаление слизистой оболочки матки инфекционной этиологии с инфильтрацией плазмоцитами стромы эндометрия. Распространенность ХЭ в общей популяции составляет от 14,1 до 24,4% [2, 3]. До недавнего времени диагностика ХЭ была затруднена, в связи с чем нередко в литературе встречается термин «бесплодие неясного генеза», частота которого указывается в более широком диапазоне – от 2,8 до 56,8%, что отражает отсутствие четких критериев [4–6]. При использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) рецидивирующие неудачи имплантации (РНИ) при диагностированном ХЭ наблюдаются у 7,7–67,5% пациенток [7, 8].

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что нарушение репродуктивной функции при ХЭ обусловлено изменением рецептивности эндометрия, являющейся результатом провоспалительного состояния в эндометрии вследствие активации местной иммунной защиты, сопровождающейся секрецией цитокинов и хемокинов, неполноценной децидуализации и васкуляризации эндометрия, дискоординированной сократительной активности матки [9].

Зарубежные авторы указывают на высокую эффективность антибактериальной (АБ) терапии ХЭ и восстановление фертильности после нее с увеличением показателя живорождений в программах ЭКО (ОР=9,75) при условии излечения ХЭ по сравнению с продолжающейся после лечения персистенцией патологического процесса [10, 11]. При дополнении АБ-терапии внутриматочным введением богатой тромбоцитами плазмы частота наступления беременности увеличивалась до 75,9%, показатель живорождений достигал 62,7% при излечении ХЭ; тогда как при сохраняющихся признаках ХЭ они были ниже – 40,0 и 36,7% соответственно [12]. Поэтому поиски методов излечения ХЭ продолжаются, и в настоящее время широко исследуются состав микробиоты эндометрия и ее взаимодействие с иммунной системой, а также иммунопатологические процессы, следствием которых является нарушение имплантации [13–15].

Новым направлением терапии ХЭ и достижения беременности являются иммуномодулирующие средства, которые в метаанализе 53 исследований признаны «полезными» для пациентов с бесплодием и РНИ [16]. Сетевой метаанализ 16 РКИ, обобщивший результаты влияния иммуномодуляторов у пациенток с РНИ, показал наилучшие результаты при внутриматочном введении аутологичных мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК), получаемых от пациенток перед ЭКО, с увеличением шансов на живорождение в 2 раза по сравнению с другими средствами [17]. Результат подтвержден в другом сетевом метаанализе (21 РКИ) с улучшением данного показателя в 3 раза [18].

Ряд отечественных исследований посвящен изучению эффективности лекарственного средства (ЛС), содержащего комплекс природных противомикробных пептидов и цитокинов, который получают из МКПК (лейкоцитов крови свиней). Показано его положительное влияние на элиминацию возбудителей и разрешение ХЭ, экспрессию определенных генов, нормализацию баланса про- и противовоспалительных цитокинов, частоту наступления беременности и живорождений [19–21]. Преимуществами данного ЛС являются локальное действие и удобство применения пациентками самостоятельно в виде вагинальных или ректальных свечей.

Результаты выполненных исследований свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения данной проблемы среди пациенток, нуждающихся в ВРТ, и проведения качественных РКИ для получения доказательств высокого уровня, подтверждающих эффективность иммуномодулирующей терапии.

Цель исследования: повысить эффективность экстракорпорального оплодотворения у пациенток с маточной формой бесплодия, обусловленной ХЭ, путем комплексного лечения в прегравидарном периоде с использованием комплекса природных противомикробных пептидов и цитокинов.

Материалы и методы

Дизайн – рандомизированное контролируемое испытание в параллельных группах. Дизайн был открытым для пациенток и исследователей, слепым – для специалистов, выполнявших анализ полученных результатов, для создания условий независимой оценки.

Организация исследования. Набор материала и наблюдение проводились с сентября 2019 по июнь 2023 гг. на базе женской консультации ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (Тюмень, Россия). Ис­­сле­дованию присвоено название «ТЮЛЬПАН 2» (аббревиатура от: ТЮменский перинатаЛЬный центр, течение и исходы беременности у ПАциенток с хроническим эНдометритом; второе исследование). Первое исследование «ТЮЛЬПАН» было посвящено прегравидарной подготовке пациенток с тем же диагнозом и лечением, из которого часть пациенток, у которых не наступила спонтанная беременность (n=33...

Суханов А.А., Дикке Г.Б., Остроменский В.В., Кукарская И.И., Шилова Н.В.